勞 鈺，陳潔瓊，靳 文

（廣東省第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)三科，廣州 510000）

難治性高血壓（resistant hypertension，RH）是多種致病因素單獨(dú)或協(xié)同引起的，以在改善生活方式基礎(chǔ)上合理使用足量的包括利尿劑在內(nèi)的3種及以上降壓藥物等方式積極治療后血壓仍不達(dá)標(biāo)為主要特征的一類高血壓［1］。RH 的危害在于長期血壓控制不良誘發(fā)心、腦、腎等靶器官損害，導(dǎo)致主要不良心血管事件早發(fā)、高發(fā)，嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）是指因在睡眠中反復(fù)發(fā)生的完全或不完全氣道阻塞引起的以頻繁低通氣、呼吸暫停、間歇性缺氧或復(fù)氧和高碳酸血癥、短暫覺醒為主要特征的臨床綜合征［2］。已有研究證實(shí)SAS 能夠誘發(fā)交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血管內(nèi)皮損傷及血管重建等多種途徑促進(jìn)RH 的發(fā)生［2-3］。此外，免疫炎癥反應(yīng)參與促進(jìn)SAS 和高血壓的發(fā)生、發(fā)展是近來臨床研究的熱點(diǎn)問題。作為固有免疫的重要組成部分，固有免疫細(xì)胞中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等通過模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和（或）危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥并驅(qū)動(dòng)組織損傷和器官功能障礙［4］。固有免疫細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能在SAS促RH中起橋梁作用。本研究觀察比較了SAS 合并RH 與未合并RH 兩組患者的外周血細(xì)胞參數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、心臟參數(shù)等差異，以分析固有免疫細(xì)胞是否參與了SAS促RH的發(fā)生和發(fā)展。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇自2018 年1 月至2019 年12 月就診于廣東省第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)三科的SAS 和（或）合并RH 患者共90 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）非同日、大于3 次測得血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且最高收縮壓≥180 mmHg 或最高舒張壓≥110 mmHg；（2）接受夜間睡眠監(jiān)測并符合SAS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞80 歲和＜18 歲；（2）明確診斷慢性腎功能衰竭需長期血液透析者，或入院后經(jīng)相關(guān)檢查明確診斷腎動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤等繼發(fā)性高血壓；（3）癥狀性高血壓；（4）患有急性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重臟器功能衰竭、妊娠等。

RH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：在改善生活方式基礎(chǔ)上應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的3 種降壓藥物（包括一種利尿劑）至少治療4 周以上血壓仍未達(dá)標(biāo)，或服用≥4 種降壓藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)［1］?；颊叱鲈? 周后跟蹤隨訪若達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，排除用藥依從性、測量血壓正確性、白大衣高血壓等因素后，考慮血壓較難控制，納入RH 組。

SAS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：每天晚上大約7 h 的睡眠中，反復(fù)多次出現(xiàn)呼吸暫停以及低通氣達(dá)到30 次或以上，或者接受夜間睡眠監(jiān)測測得呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5.0次/h［5］?；颊咦≡浩陂g行夜間睡眠監(jiān)測若呼吸暫停低通氣指數(shù)達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)納入SAS組。

1.2 資料收集及觀察指標(biāo)

入組的患者均安排行超聲心動(dòng)圖檢查及夜間睡眠監(jiān)測。記錄患者一般基線臨床資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、入院血壓情況、出院用藥情況。記錄實(shí)驗(yàn)室及臨床檢查指標(biāo)：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白、左心房內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑、升主動(dòng)脈腔徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)、A 峰與E 峰流速比值（E/A ratio，E/A）、呼吸暫停低通氣指數(shù)、夜間最低血氧飽和度。

1.3 睡眠呼吸功能監(jiān)測結(jié)果與分組

根據(jù)是否合并RH 分為SAS 合并RH 組、SAS組，依據(jù)最低血氧飽和度分為正常組（夜間最低血氧飽和度＞90%）、輕度缺氧組（85%＜夜間最低血氧飽和度≤90%為、中度缺氧組（80%＜夜間最低血氧飽和度≤85%）和重度缺氧組（夜間最低血氧飽和度≤80%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAS 組與SAS 合并RH 組患者基線資料比較

本研究共入選SAS 患者90 例，其中SAS 組患者55 例、SAS 合并RH 組患者35 例。入選患者一般臨床基線資料見表1?；€資料中兩組患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、入院收縮壓水平、呼吸暫停低通氣指數(shù)、夜間最低血氧飽和度、藥物使用情況、腦梗死發(fā)生率、左心室射血分?jǐn)?shù)、E/A 等比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 SAS 組與SAS 合并RH 組患者臨床基線資料比較［n（%），］

表1 SAS 組與SAS 合并RH 組患者臨床基線資料比較［n（%），］

2.2 SAS 組與SAS 合并RH 組不同缺氧嚴(yán)重程度患者比例比較

SAS 合并RH 組與SAS 組不同缺氧嚴(yán)重程度患者比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）：SAS合并RH 組的重度缺氧患者比例顯著高于SAS 組，中度缺氧患者比例顯著低于SAS 組，見表2。

表2 SAS 組與SAS 合并RH 組不同缺氧嚴(yán)重程度患者比例比較 ［n（%）］

2.3 SAS 組與SAS 合并RH 組患者血細(xì)胞參數(shù)、C 反應(yīng)蛋白以及左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的比較

SAS 合并RH 組與SAS 組患者的血細(xì)胞參數(shù)、C 反應(yīng)蛋白以及左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)比較顯示：SAS 合并RH 組患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板、C 反應(yīng)蛋白、左心室后壁厚度、室間隔厚度明顯高于SAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 SAS合并RH組與SAS組患者的血細(xì)胞參數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、C反應(yīng)蛋白、左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的比較 ［］

表3 SAS合并RH組與SAS組患者的血細(xì)胞參數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、C反應(yīng)蛋白、左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的比較 ［］

2.4 不同缺氧程度組患者血細(xì)胞參數(shù)、C 反應(yīng)蛋白以及左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)的比較

不同缺氧程度組患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白、左心室后壁厚度、室間隔厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同缺氧程度組患者的血細(xì)胞參數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、C 反應(yīng)蛋白、左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)比較［］

表4 不同缺氧程度組患者的血細(xì)胞參數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、C 反應(yīng)蛋白、左心室結(jié)構(gòu)參數(shù)比較［］

注：與輕度組比較，*P＜0.05；與中度組比較，1）*P＜0.05

3 討論

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單純SAS 患者，合并RH 的SAS 患者夜間缺氧嚴(yán)重程度加劇，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板、C 反應(yīng)蛋白、左心室后壁厚度和室間隔厚度升高；提示固有免疫細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能參與了SAS 促進(jìn)RH 的形成。

本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于SAS，合并RH 的SAS 患者用藥種類多，腦梗死發(fā)生率高，心臟舒張功能下降，夜間重度缺氧患者比例增高，且室間隔、左心室后壁增厚明顯增強(qiáng)。SAS 降低降壓藥物的治療效果，增加高血壓相關(guān)靶器官損害的發(fā)病生率，其如何參與高血壓等心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展一直是臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)問題［6］。本研究結(jié)果提示SAS 患者夜間缺氧的嚴(yán)重程度是SAS 促進(jìn)RH及其并發(fā)癥發(fā)生的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于SAS 患者，合并RH 的SAS患者循環(huán)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞數(shù)和全身炎癥標(biāo)記中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值及C 反應(yīng)蛋白等表達(dá)升高。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞數(shù)在合并RH 的SAS 患者中計(jì)數(shù)升高，提示升高的炎癥狀態(tài)與RH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能存在相關(guān)，如中性粒細(xì)胞可通過介導(dǎo)微炎癥參與高血壓的發(fā)生，中性粒細(xì)胞的活性升高與血壓升高相關(guān)［7-8］，提示固有免疫細(xì)胞及其介導(dǎo)的炎癥參與調(diào)控了血壓升高和高血壓的發(fā)生和（或）維持［9］。在多個(gè)臨床研究中將中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值作全身炎癥標(biāo)記，流行病學(xué)研究也進(jìn)一步證實(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可以作為高血壓的預(yù)測因素［10］。

本研究進(jìn)一步證實(shí)相對(duì)于SAS 患者，合并RH的SAS 患者的缺氧程度加重、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及C 反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值升高?；A(chǔ)研究證實(shí)間歇性缺氧激活中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生并釋放，促使C 反應(yīng)蛋白等促炎癥因子、活性氧、黏附分子至循環(huán)或周圍組織，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖、血管張力增高，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，影響下丘腦對(duì)激素分泌、血鈉排泄的控制，打破交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)的平衡，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用［11-12］。因此，本研究的結(jié)果進(jìn)一步提示SAS 患者缺氧是引起固有免疫細(xì)胞活化和促進(jìn)RH 形成的重要原因。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于SAS 患者，合并有RH 的SAS 患者外周血小板計(jì)數(shù)增多，原因可能在于間歇性低氧血癥引起腫瘤環(huán)死因子-α、白細(xì)胞介素-6 炎癥因子分泌增多，巨核細(xì)胞活化，血小板產(chǎn)生增多［13-15］?；罨难“逵挚煞置?-羥色胺、血小板細(xì)胞因子和血栓素等多種促炎物質(zhì)，引起血管炎性反應(yīng)和血管重建，導(dǎo)致血壓升高［15-16］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)合并RH 的SAS 患者缺氧嚴(yán)重程度加劇、外周血固有免疫細(xì)胞增多、活化，提示缺氧引起的固有免疫細(xì)胞活化在SAS 促RH 形成中扮演重要角色。在今后研究中，將對(duì)SAS 環(huán)境下缺氧介導(dǎo)的固有免疫細(xì)胞活化及其誘發(fā)RH 形成和維持的具體機(jī)制進(jìn)行深入探討。