滕秋麗 牛茂源 劉玉瑩 任書榮（青島大學(xué)青島醫(yī)學(xué)院，青島 266071）

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）易感染皮膚和黏膜的鱗狀上皮細(xì)胞等，這類細(xì)胞很少受病毒特異性抗體保護(hù)。在性生活活躍人群中，超過4/5 的人可感染HPV，年輕女性感染HPV 的風(fēng)險(xiǎn)最高，男性的感染率相對較低。大多數(shù)HPV 感染可自然清除，但少數(shù)類型的HPV 可持續(xù)感染，除了能導(dǎo)致尖銳濕疣、男性不育等良性疾病外，還與宮頸癌、口咽癌、肛門外生殖器鱗癌等惡性腫瘤相關(guān)［1］。HPV 感染所致癌癥占世界新發(fā)癌癥的4.5%，占感染相關(guān)癌癥的29.5%［2］。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）攜帶者或有高危性行為的人，感染HPV 和患HPV 相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。針對HPV 感染造成的危害，HPV 疫苗接種是非常有效的預(yù)防措施［3］，世界上65 個國家已將其作為常規(guī)免疫項(xiàng)目［4］。目前，中國HPV 疫苗的需求量逐年增加，但是疫苗的供應(yīng)相對短缺，九價(jià)疫苗更是供不應(yīng)求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HPV 疫苗可以預(yù)防世界上近90%的宮頸癌、22.8%的外陰癌、24.5%的陰莖癌、60.7%的陰道癌、79.0%的肛門癌、21.3%的口咽癌、4.0%的口腔癌和2.7%的喉癌［5］。目前，人們已經(jīng)意識到HPV 對女性健康的影響及疫苗注射的益處，而HPV對男性的危害也是不容忽視的，并且隨著戀愛性取向與性行為方式的改變，男性HPV 感染率正在逐年上升。本文將主要討論HPV 對男性的危害以及男性注射HPV疫苗的益處。

1 基因組

HPV 感染是全球最常見的性傳播疾病之一，HPV 屬乳多空病毒科，乳頭瘤空泡病毒A 屬無包膜小型環(huán)狀雙鏈DNA 病毒。環(huán)形HPV 基因組長約8 000 個堿基對，基因組分為非編碼區(qū)（NCR）、早期區(qū)域（E 區(qū)）和晚期區(qū)域（L 區(qū)）［6］。NCR 負(fù)責(zé)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。E 區(qū)在HPV 復(fù)制周期的早期表達(dá)，包含HPV復(fù)制重要基因的編碼區(qū)。L區(qū)在HPV復(fù)制周期的后期表達(dá)，含有HPV 衣殼蛋白L1和L2的編碼區(qū)。L1 基因序列分為兩個屬，a 屬主要引起黏膜和皮膚損傷，b屬主要引起表皮發(fā)育不良，即疣狀?，F(xiàn)在L1編碼的主要衣殼蛋白普遍用于制備預(yù)防性HPV 疫苗，如2 價(jià)疫苗、4 價(jià)疫苗，但基于L1 衣殼蛋白生產(chǎn)的疫苗仍存在病毒限制性保護(hù)、疫苗生產(chǎn)費(fèi)用高、缺乏治療有效性等局限；近年來，L2 編碼的次要衣殼蛋白也被認(rèn)為可用于疫苗制備，而且已經(jīng)進(jìn)入臨床評估階段［7］。HPV 是一類包含200多種HPV 基因型的大型病毒群，其中約30～40 種HPV 對生殖道有親和力，定期或偶爾感染生殖道。HPV 按致癌性的大小分為高風(fēng)險(xiǎn)型和低風(fēng)險(xiǎn)型［6］。高危型HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73 和82 型；低危型HPV 包括2、3、6、7、10、11、13、32、40、42、43、44 和57 型，然而高危型和低危型HPV 的共同感染普遍存在。

2 HPV引發(fā)的主要男性疾病

女性感染HPV 一般以婦科疾病如子宮頸癌、陰道癌和外陰癌為主。男性感染HPV 很少被關(guān)注，但男性HPV 的感染率很高，其感染類型和組織分布與女性相似。在全球范圍內(nèi)，男性生殖器HPV 感染率高于女性，尤其是在未施行包皮環(huán)切術(shù)、HIV陽性和同性戀的男性中［8］。但男性感染HPV持續(xù)存在的可能性較小。HPV 感染可引起男性不育、生殖器疣、呼吸道乳頭狀瘤等良性疾病和相當(dāng)一部分的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響男性的生活質(zhì)量。

2.1 生殖器疣 生殖器疣是一種主要由HPV6 與HPV11 型引起的性傳播疾病，主要臨床表現(xiàn)為生殖器、肛門和外陰皮膚黏膜的良性增生，容易反復(fù)發(fā)作并且有癌變的可能。生殖器疣不僅影響生理功能、造成心理壓力、給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且還具有高度傳染性，64%的性伴侶會受到感染［8］。在大多數(shù)國家，生殖器疣并沒有引起人們的重視，不是必須呈報(bào)的疾病，因此關(guān)于生殖器疣的數(shù)據(jù)和資料有限。持續(xù)低風(fēng)險(xiǎn)基因型6 型和11 型的HPV感染很少與癌癥有關(guān)，但是與90%生殖器疣有關(guān)，他們是最常見的病毒性傳播疾病，一生中感染率達(dá)10%，無論對于男性還是女性均具有較高的感染率［9-10］。HPV16 型、52 型、HPV 混合型也是生殖器疣常見的感染類型。

2.2 男性不育 HPV 通過感染精子來影響男性生育能力。男性感染HPV 后，精子活力降低、精子正常形態(tài)改變、精子活動性降低，從而使其精液質(zhì)量降低。其中，精子活動性的改變是HPV 感染后的最主要特征。不育癥人群中有相當(dāng)一部分原因在于男性，一項(xiàng)精液HPV 感染率的研究顯示，不育組人群中的HPV 精液感染率高達(dá)10.2%［11］。國內(nèi)一項(xiàng)對615 例不育男性的研究結(jié)果顯示HPV 陽性占17.4%，表明HPV 精液感染是導(dǎo)致男性不育的危險(xiǎn)因素之一［12］。另外，在一些無保護(hù)性活躍男性人群中，HPV 精液感染率高達(dá)10%［13］。男性感染HPV后，可降低男性的生育能力、增加女性的流產(chǎn)率，給男性造成了巨大的身心傷害。感染男性的HPV 亞型中，HPV45、52、18、59和16最容易導(dǎo)致不育。

2.3 口咽癌 口咽癌是全球發(fā)病率較高的癌癥之一，每年約有40 萬新發(fā)病例，23 萬人死于口咽癌?？谘拾┑幕疾÷试诒睔W、美國和澳大利亞尤為突出［14］?？谘拾┲饕?個危險(xiǎn)因素：煙草、酒精的刺激或HPV 感染，吸煙能夠增加HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)［15］。HPV 相關(guān)的口咽癌很少見，但發(fā)病率正在逐年上升，而且在不久的將來，可能會超過宮頸癌，成為HPV 感染最常見的疾?。?6］。在美國和許多西歐國家，HPV 感染是口咽癌發(fā)病率增加的主要原因，HPV 相關(guān)口咽癌的男性發(fā)病率是女性發(fā)病率的2～3 倍［14，17］。HPV 陽性的口咽癌發(fā)生主要與性行為方式的改變、首次性行為的年齡及性伴侶的數(shù)量有關(guān)。扁桃體、口咽部和舌根部基底膜下的深組織是口咽癌最常見的部位。HPV 相關(guān)口咽癌主要與HPV16及HPV18有關(guān)，其中HPV16相關(guān)者達(dá)95%。

2.4 陰莖癌 陰莖癌是一個主要發(fā)生在中老年男性的罕見疾病，具有較高的病死率。發(fā)病主要集中在發(fā)展中國家，尤其是在非洲、亞洲和南美洲一些地區(qū)，可達(dá)男性惡性疾病的10%，陰莖癌的發(fā)病率與宮頸癌有明顯的地區(qū)一致性［18-19］。近年來陰莖癌的發(fā)病率有普遍增高的趨勢，南澳的陰莖癌發(fā)病率從1977年的0.23/10萬發(fā)展到2013年的0.46/10萬，年變化率2.8%［20］；丹麥陰莖癌發(fā)病率從1978～1979 年的1.0/10 萬到2006～2008 年的1.3/10 萬，年變化率約0.8%［21］，陰莖癌主以陰莖鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of penis，pSCC）為主，占比可達(dá)90%。2016 年WHO 將pSCC 分為非HPV 性和HPV 性，非HPV 相關(guān)性pSCC 主要與慢性刺激和炎癥反應(yīng)有關(guān)，HPV 陽性的pSCC 較HPV 陰性的pSCC有較低的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［22］。最近的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，HPV感染可導(dǎo)致大約50.1%的pSCC，其中HPV16 是最常見的致病型［23］。陰莖是男性最容易感染HPV 的部位，且HPV 的高感染率與較低的包皮環(huán)切除率有關(guān)［24］。

2.5 肛門癌 肛門癌是一種以鱗狀細(xì)胞癌為主要類型的罕見惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率逐漸上升。HPV 感染是引起肛門癌的主要因素，尤其是高危型HPV16，相比HPV 陰性的患者HPV 陽性患者有相對較好的整體生存率［22］。肛門HPV 感染在不同性別和性取向之間有很大差異，女性相比男性的感染率較高，HIV 陽性個體或者男男性行為者（men who have sex with men，MSM）的肛門HPV 感染最常見，HIV 陽性MSM 的感染率更高［25］。肛門癌發(fā)病的分布與HPV 的感染相似，男性HIV 陽性人群、MSM的發(fā)病率較普通人群高［26］。

3 HPV疫苗

3.1 HPV 疫苗的概述 HPV 疫苗分為治療性HPV疫苗和預(yù)防性HPV疫苗，目前預(yù)防性HPV疫苗獲得廣泛應(yīng)用，治療性HPV 疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，本文主要討論預(yù)防性HPV疫苗，以下HPV疫苗均指預(yù)防性HPV 疫苗。HPV 疫苗是由L1 重組表達(dá)的病毒樣顆粒（virus like particles，VLPs）疫苗，由于其不含有HPV 的遺傳物質(zhì)，不具有感染性，因此具有良好的生物安全性。VLPs易被免疫細(xì)胞識別，能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生較高滴度的抗體，保護(hù)接種人群，使之免受HPV 的攻擊。接種HPV 疫苗能夠有效降低宮頸癌、口咽癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣等疾病發(fā)病率［27］。大量研究數(shù)據(jù)表明，HPV 疫苗具有較高的安全性和有效性［28-29］。

隨著對HPV 及其疫苗的不斷研究，HPV 疫苗經(jīng)歷了二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)3 個階段的變革（圖1），對于HPV 亞型的預(yù)防范圍也從只針對部分高危型擴(kuò)展到對針對部分高危型和部分低危型。2006 年以來，已有一百多個國家將預(yù)防性HPV 疫苗列入國家免疫規(guī)劃。最新的美國免疫實(shí)踐咨詢委員會（American College of International Physicians，ACIP）建議適齡的女性及男性均應(yīng)注射HPV 疫苗［30］，目前，我國有四種已獲許可的HPV 預(yù)防性疫苗可供選擇（表1）［31］，分別為：2016 年7 月在我國上市的葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）的二價(jià)疫苗——Cervarix（HPV 16 和HPV 18），適用于9～45 歲女性人群；2017 年4 月在我國上市默克公司（Merck）的四價(jià)疫苗Gadasil（HPV 6、11、16、18），適用于20～45 歲女性人群；2018 年5 月在我國上市的默克公司（Merck）的九價(jià)疫苗Gadasil（HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58），適用于16～26歲女性人群；2019年底上市的國產(chǎn)二價(jià)疫苗Cecolin（HPV16 和HPV18），適用于9～14 歲女性人群，其療效與進(jìn)口的二價(jià)疫苗相當(dāng)，但以低廉的價(jià)格為全國性HPV 疫苗接種帶來了希望。

表1 我國已獲許可的HPV預(yù)防性疫苗Tab.1 Licensed HPV prophylactic vaccines in China

圖1 HPV疫苗時(shí)間史Fig.1 History of HPV vaccine

3.2 HPV 疫苗對男性的保護(hù) 四價(jià)和九價(jià)HPV 疫苗已被批準(zhǔn)用于男性注射，且在男性體內(nèi)有較好的免疫應(yīng)答，能夠?qū)δ行云鸬街苯拥谋Ｗo(hù)作用，目前的疫苗能夠覆蓋大部分HPV 相關(guān)疾病的病毒亞型。一項(xiàng)來自76 個地區(qū)、16～26 歲的2 520 人［異性戀男性（heterosexual men，HM）1 106 人、女性1 101 人、MSM 313 人］參與的研究表明，在接種九價(jià)HPV 疫苗7 個月之后，各年齡段人群體內(nèi)的9 種類型的HPV 抗體幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）由高到低依次為HM、女性、MSM。MSM 體內(nèi)的GMT 雖然最低，但不影響疫苗的效能，男女之間沒有明顯的差別［32］。男性自然感染HPV 后的血清轉(zhuǎn)換率很低，并且產(chǎn)生的抗體不能像女性一樣對未來感染提供顯著的免疫力［33-34］。但是疫苗注射后在男性體內(nèi)能夠有較高血清轉(zhuǎn)換和持續(xù)的有效性，九價(jià)HPV 疫苗注射2.5 年后抗HPV 抗體水平依然很高［32］。男性注射四價(jià)疫苗的免疫反應(yīng)與九價(jià)疫苗相似［35-36］。HIV 陽性患者注射HPV 疫苗第一劑后第7、12個月，相比未注射HPV疫苗人群有明顯疫苗L1 抗原特異性的CD4+T 細(xì)胞（CD154+/IL-2+或CD154+/IFNγ+）相關(guān)免疫應(yīng)答，這表明，盡管HIV 能夠誘導(dǎo)免疫抑制，HPV 疫苗仍能引發(fā)較強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而對HIV 患者起到一定的保護(hù)作用［37］。HPV 疫苗對于預(yù)防男性HPV16 相關(guān)肛門生殖器感染（持續(xù)接觸＞6 個月）的有效率為46.9%，預(yù)防持續(xù)性口腔HPV 感染的有效率為88%，預(yù)防肛門上皮內(nèi)瘤變2 級和3 級的有效率分別為61.9%、46.8%［38］。表明HPV 疫苗能夠有效預(yù)防男性HPV 感染及黏膜損傷。美國一項(xiàng)由1 767 名年輕人參與的研究中，四價(jià)疫苗接種組的口腔和肛門的HPV 感染率（22.9%）低于未接種組（31.6%），而且疫苗保護(hù)的有效性隨著年齡的增長而降低，這說明男性接種HPV疫苗的有效性以及盡早接種的必要性［39］。

美國、澳大利亞、蘇格蘭、奧地利、加拿大等多個國家建議向男性接種HPV 疫苗。HPV 疫苗對于減少HPV 相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)很大程度上取決于該地區(qū)疫苗的覆蓋率，其中，澳大利亞的HPV 疫苗全民覆蓋率最高，經(jīng)過近十年的努力，女性疫苗覆蓋率高達(dá)80%，男性覆蓋率76%，其人群中HPV 感染及其相關(guān)疾病的發(fā)生率明顯降低，并有望在未來消除HPV 相關(guān)疾?。?0-41］。一項(xiàng)大數(shù)據(jù)的分析顯示［27］，單純針對女性注射HPV 疫苗對男性有群體交叉免疫效應(yīng)，保護(hù)效果隨著疫苗覆蓋率的增加而提高，但是對男性高危型HPV16 的群體保護(hù)只有在疫苗覆蓋率超過90%的蘇格蘭觀察到［42］，所以就當(dāng)前的大多數(shù)國家疫苗覆蓋率而言，疫苗對男性的保護(hù)是不夠的。當(dāng)一個地區(qū)男女疫苗覆蓋率達(dá)到70%時(shí)，群體效應(yīng)可達(dá)到最佳，同時(shí)可以免受瞬時(shí)疫苗接種率波動的影響，然而MSM 較少受這種效應(yīng)的保護(hù)，加強(qiáng)HPV 疫苗對男性的直接保護(hù)作用，對于男性甚至整個人群減少HPV的感染是必要的［43-45］。

3.3 男性注射HPV 疫苗的不良反應(yīng) 默克公司的四價(jià)和九價(jià)Gadasil 疫苗是FDA 批準(zhǔn)用于男性的疫苗，男性對這兩種疫苗具有較好的耐受性，注射后引起的不良反應(yīng)主要包括：注射部位的不良反應(yīng)（疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢等）、全身的不良反應(yīng)（惡心、頭痛、發(fā)熱等）以及嚴(yán)重的不良事件（任何可導(dǎo)致死亡的事件）。一項(xiàng)研究顯示，九價(jià)疫苗在年輕男性（HM 和MSM）中出現(xiàn)不良反應(yīng)的總概率（76.2%）要比年輕女性（86.4%）低，其中以局部注射的不良反應(yīng)為主，且大多為輕度到中度［32］。據(jù)一項(xiàng)由500 名男性參與的隨機(jī)對照研究顯示，9 價(jià)HPV 疫苗和4 價(jià)HPV 疫苗在男性注射后發(fā)生不良反應(yīng)的概率相似：注射部位的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為79.0%和72.2%，全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23%和21.8%，幾乎沒有嚴(yán)重的不良事件發(fā)生［36］。有研究顯示相比安慰劑組，HPV 疫苗組的局部和全身的不良反應(yīng)率較高，但大多癥狀是短暫的，疫苗組和安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率和病死率相似［6，46］。

3.4 HPV 疫苗對特殊人群的益處 目前HPV 疫苗對于女性的益處和接種的必要性已經(jīng)成為共識，然而特殊人群（MSM、HIV 感染者以及配偶一方HPV陽性的另一方等）也屬于HPV 感染的高危人群，但對其的關(guān)注程度不足，疫苗的接種也沒有普及。這就使得對一些特殊群體進(jìn)行研究并判斷該群體接種HPV 疫苗的必要性和益處成為研究方向。2014年免疫實(shí)踐咨詢委員會（Advisory Committee on Im?munization Practices，ACIP）建議MSM、HIV感染者在26 歲以前接種疫苗，并且根據(jù)以往的研究結(jié)果，對MSM、HIV 感染者以及配偶一方HPV 陽性的另一方等進(jìn)行疫苗注射也是很有必要的。

3.4.1 MSM 不同國家和地區(qū)的MSM 發(fā)生率正在上升，而MSM 這一人群性生活方式具有獨(dú)特性，以肛交和口交為主，MSM群體已然成為HPV感染的高危人群。一項(xiàng)研究顯示，HPV 感染率在普通人群健康男性中只有20%，而在MSM 群體中超過90%［47］。MSM感染HPV風(fēng)險(xiǎn)正在不斷增加，比只與女性發(fā)生性關(guān)系的男性高出20 倍［48］。ROSSI 等［49］研究表明，在發(fā)達(dá)國家，無論其性取向，所有男性的HPV 相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)都很大，這種負(fù)擔(dān)正在逐漸增加。在美國，自從2011 年以來，HPV 疫苗已經(jīng)被推薦用于MSM 的年輕成年男性，而且被推薦在青春期早期接種。蘇格蘭針對MSM 的國家HPV 疫苗方案已在各地啟動，并且受到了當(dāng)?shù)豈SM 群體的歡迎?，F(xiàn)有HPV 疫苗已覆蓋大多數(shù)感染率較高的HPV 類型，所以MSM人群會受益于疫苗的接種。

3.4.2 HIV 感染者 POLJAK 等［50］研究發(fā)現(xiàn)，與HIV 陰性者相比，HIV 攜帶者在不同解剖部位的HPV 感染率更高，持久性更強(qiáng)，HPV 相關(guān)疾病進(jìn)展更快。有研究表明，HPV 和HIV 可以相互影響，如果生殖器有HPV 感染，那么感染HIV 的風(fēng)險(xiǎn)就會增高，而且這一現(xiàn)象可以通過包括炎癥在內(nèi)的生理變化機(jī)制解釋，HPV 具有高度傳染性，它可以招募樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及抑制朗格漢斯細(xì)胞，破壞黏膜完整性和免疫，還可以下調(diào)抗菌和細(xì)胞黏附蛋白，這些都增加了HPV 陽性者感染HIV 的概率［51-52］。

HIV 和HPV 的相互作用提示公共衛(wèi)生方面應(yīng)有所行動，建議其大規(guī)模推廣HPV 疫苗特別是青春早期的接種。FUSCO 等［53］在2006 年至2016 年對意大利佛羅倫薩321 名HIV 攜帶婦女進(jìn)行研究，有50.2%的人檢測到HPV 陽性，35%的人發(fā)現(xiàn)了多基因型，61%的人發(fā)現(xiàn)了癌癥高?；蛐?。HIV 攜帶者患有HPV 相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。肛門癌發(fā)病率在MSM 中最高，而在感染HIV 的MSM 中更高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，肛門癌的發(fā)病率在感染HIV 的MSM 群體中是未感染HIV的MSM的9倍［48］。HIV會使機(jī)體的免疫功能部分或完全喪失，容易繼發(fā)多種感染、腫瘤等，所以相比HIV 陰性的人群，感染HIV 的患者更容易被HPV 感染并且導(dǎo)致相關(guān)的疾病［54］。對于HIV 陽性者注射HPV 疫苗在體內(nèi)測得的抗體滴度與HIV 陰性者體內(nèi)抗體滴度相當(dāng)，說明HIV 感染對HPV 疫苗的保護(hù)作用并無影響，所以感染HIV 者接種HPV 疫苗也會對相應(yīng)亞型的HPV有預(yù)防保護(hù)作用。

3.4.3 HPV 陽性者配偶 目前HPV 疫苗的焦點(diǎn)主要在女性身上，而男性HPV 感染不僅對自身身體健康有損害，也對其女性伴侶的相關(guān)病毒感染有一定的影響。有研究表明，HPV 抗體陽性或者合并有宮頸癌女性的配偶生殖器的HPV 檢出率高達(dá)83.5%，表明女性感染者配偶的感染率并不低［55］。大多數(shù)研究表明，女性HPV 抗體陽性者其男性配偶感染的亞型以HPV6、16、18 最多見，年齡多在18 至40歲之間。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在眾多HPV感染者中有相當(dāng)一部分人群是有不安全性行為伴侶或者有多個性行為伴侶，而其性行為伴侶多伴有生殖器疣，而生殖器疣又以多種混合型HPV 為主［56］。有理由懷疑男性配偶的HPV 高感染率與性生活活躍導(dǎo)致交叉感染有關(guān)。

性傳播是HPV 傳播的一個主要方式，存在性活動的男女配偶的任意一方感染，其配偶都有較高概率感染相應(yīng)的HPV，因此應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對于配偶雙方的疫苗防護(hù)。同時(shí)基于HPV 的傳播方式，對男性進(jìn)行HPV 相關(guān)疫苗的注射，對其男性配偶和自身也有保護(hù)作用和預(yù)防作用。所以在當(dāng)前的局勢下，有必要強(qiáng)調(diào)對男性特別是女性感染HPV 的男性配偶群體的疫苗注射，只有這樣才可以起到對這一高危群體的預(yù)防保護(hù)作用，最終形成群體免疫。

3.5 HPV 疫苗的未來發(fā)展趨勢 HPV 疫苗經(jīng)歷了十幾年的發(fā)展，已經(jīng)獲得了巨大的成就，尤其是九價(jià)疫苗有望預(yù)防約九成的宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌。但是，目前投入使用的多是預(yù)防性疫苗，且預(yù)防HPV 亞型有限，同時(shí)疫苗的價(jià)格昂貴。L2轉(zhuǎn)錄重組的VLPs疫苗對HPV 病毒亞型具有廣泛性的保護(hù)，隨著新的研究發(fā)現(xiàn)它將克服誘導(dǎo)效價(jià)低等問題，成為一種廣泛性保護(hù)的HPV 疫苗［7］。預(yù)防性疫苗的接種對已存在的感染影響有限，而治療性疫苗能夠刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫并殺死受感染的細(xì)胞，從而消除由HPV 引起的癌前病變和持續(xù)感染，它一般針對早期抗原，主要是E6 和E7，因?yàn)樗鼈冊谑芨腥净蛘甙┳兊募?xì)胞中表達(dá)。治療性HPV 疫苗已進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)，包括基于活載體的疫苗、基于核酸/蛋白質(zhì)/肽的疫苗和基于細(xì)胞的疫苗［57］，這將為已感染人群的補(bǔ)充接種帶來希望。在我國，HPV 疫苗的接種對象主要為女性，針對女性接種HPV 疫苗對男性也有交叉保護(hù)和群體效應(yīng)［58］，但女性疫苗的覆蓋率低，而性行為等生活習(xí)慣的大大改變使得男性HPV 感染和相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年升高，僅靠群體免疫是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，同時(shí)HPV 疫苗對男性健康的保護(hù)作用已得到相關(guān)的肯定，將男性HPV 疫苗注射列入我國國家免疫規(guī)劃將是一種趨勢，在未來通過HPV疫苗消滅HPV是有希望的。

4 小結(jié)

男性感染HPV 可以引起生殖器疣、男性不育、口咽癌、肛門癌、陰莖癌等相關(guān)疾病，嚴(yán)重影響男性的身體健康，同時(shí)對心理健康造成了嚴(yán)重的傷害。HPV 疫苗可以有效預(yù)防男性HPV 感染及相關(guān)疾病的發(fā)生，可見，提高男性HPV 疫苗的覆蓋率是必要的，這不僅對男性起到保護(hù)作用，而且具有交叉保護(hù)和群體免疫效應(yīng)。因此，將男性HPV 疫苗注射列入我國國家免疫規(guī)劃是可行的。