卵巢腫物合并第二性征發(fā)育異常患者的臨床特點(diǎn)分析

劉 倩，周慧梅，楊佳欣，曹冬焱，沈 鏗，郎景和

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科 國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730

大約5%的卵巢腫瘤具有內(nèi)分泌功能，主要是分泌雌孕激素，不到0.5%的卵巢腫瘤可分泌雄激素而引起男性化表現(xiàn)[1]。卵巢腫物在青春期前及青春期發(fā)病率均較低，其可引起激素水平異常，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。因與性腺發(fā)育異常、生殖道畸形等疾病癥狀近似，給臨床診療帶來很大難度。本文總結(jié)了青春期前及青春期卵巢腫物合并第二性征發(fā)育異常患者的臨床特點(diǎn)，力求進(jìn)一步清晰其診療思路及治療原則。

對(duì)象和方法

對(duì)象回顧性分析2012年1月至2019年11月北京協(xié)和醫(yī)院收治的0～19歲卵巢腫物合并第二性征發(fā)育異常病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤19歲，青春期前及青春期女性；(2)經(jīng)病理診斷的卵巢腫物合并第二性征發(fā)育過早或第二性征發(fā)育異常；(3)于本院行手術(shù)治療，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>19歲；(2)未經(jīng)手術(shù)病理結(jié)果證實(shí)，臨床資料不完整。本研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理審查編號(hào)：S-K1654)。

方法收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的卵巢腫物合并第二性征發(fā)育異常病例，整理并分析其臨床資料，主要包括患者一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)方式、術(shù)后病理、治療及預(yù)后等。

結(jié) 果

一般情況卵巢腫物合并第二性征發(fā)育異?；颊吖?8例，平均年齡(12.3±4.8)歲(4～19歲)，9例月經(jīng)初潮。6例患者出現(xiàn)不同程度的男性化表現(xiàn)(多毛6例、痤瘡5例、嗓音變粗3例、陰蒂肥大2例、出現(xiàn)喉結(jié)1例，繼發(fā)閉經(jīng)、原發(fā)閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂各1例)。5例患者出現(xiàn)性早熟，其中線性生長(zhǎng)加速1例，年齡10歲，每年身高增加15 cm；乳房發(fā)育4例，平均年齡(5.0±1.2)歲(4～8歲)，包括乳房發(fā)育程度Tanner Ⅰ 期3例(伴乳暈著色2例)和Tanner Ⅱ 期1例。7例患者出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，其中原發(fā)閉經(jīng)3例，平均年齡為(14.7±1.2)歲(14～16歲)；繼發(fā)閉經(jīng)3例，平均年齡為(15.0±1.0)歲(14～16歲)；異常子宮出血1例。

疾病組成及病理診斷根據(jù)入組患者疾病特點(diǎn)分為3類：生殖道畸形合并卵巢腫物1例，診斷為陰道Ⅱ型閉鎖，左腎缺如，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。性腺發(fā)育異常合并性腺腫物3例：46，XY性腺發(fā)育不良合并性腺無性細(xì)胞瘤1例；雄激素不敏感綜合征合并性腺支持細(xì)胞瘤1例；46，XX性腺發(fā)育不全合并性腺漿液性囊腺瘤1例。卵巢原發(fā)性腫瘤14例，其中性索間質(zhì)腫瘤11例，包括Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤4例，硬化性間質(zhì)瘤2例，幼年型顆粒細(xì)胞瘤2例，類固醇細(xì)胞瘤、Leydig細(xì)胞瘤，囊性顆粒細(xì)胞瘤各1例；卵巢上皮性腫瘤2例，包括卵巢濾泡囊腫1例(病理提示其囊壁被覆較多黃素化粒層細(xì)胞)和雙側(cè)卵巢漿液性囊腺瘤1例；生殖細(xì)胞腫瘤1例，為性腺母細(xì)胞瘤。

卵巢原發(fā)腫瘤年齡分布卵巢原發(fā)腫瘤患者14例，平均年齡(12.3±5.0)歲(4～19歲)，≤6歲3例(21.4%)，7～12歲3例(21.4%)，13～18歲7例(50%)，>18歲1例(7.1%)。

實(shí)驗(yàn)室檢查激素水平14例病例資料中有激素水平記錄，其中7例性索間質(zhì)腫瘤患者雄激素水平呈不同程度升高，2例性索間質(zhì)腫瘤患者性激素水平在正常值范圍內(nèi)。1例性腺母細(xì)胞瘤患者人絨毛膜促性腺激素水平升高(表1)。

表1 患者臨床病理特點(diǎn)及治療

續(xù)表2

治療及預(yù)后11例性索間質(zhì)腫瘤：(1)Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤4例，均為中分化，臨床病理分期Ⅰa期2例和Ⅰc期2例，3例行患側(cè)附件切除，術(shù)后未行輔助治療，1例行患側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+多點(diǎn)活檢，術(shù)后PEB方案(順鉑+依托泊苷+博來霉素)靜脈化療3個(gè)療程，平均隨訪25.3個(gè)月，無復(fù)發(fā)及死亡病例；(2)硬化性間質(zhì)瘤2例，年齡分別為19歲和12歲，臨床病理分期分別為Ⅰa期和Ⅰc期，均行患側(cè)附件切除，術(shù)后未行輔助治療，平均隨訪10個(gè)月，未復(fù)發(fā)；(3)幼年型顆粒細(xì)胞瘤2例，臨床病理分期分別為Ⅰa期和Ⅰc期，均行患側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+多點(diǎn)活檢，術(shù)后均行PEB方案靜脈化療3個(gè)療程，平均隨訪11.5個(gè)月，未復(fù)發(fā)；(4)類固醇細(xì)胞瘤1例，行患側(cè)附件切除，未復(fù)發(fā)；(5)Leydig細(xì)胞瘤1例，大小為5.1 cm×4.3 cm，行患側(cè)腫物切除，術(shù)后隨訪3個(gè)月，未復(fù)發(fā)；(6)囊性顆粒細(xì)胞瘤1例，行腹腔鏡下卵巢腫物切除，術(shù)后未行輔助治療，隨訪28個(gè)月，未復(fù)發(fā)。3例生殖細(xì)胞腫瘤：(1)性腺母細(xì)胞瘤1例，分期Ⅰb期，行患側(cè)雙附件腫物切除，術(shù)后行PEB方案靜脈化療3個(gè)療程，隨訪22個(gè)月，未復(fù)發(fā)；(2)無性細(xì)胞瘤1例，因“生長(zhǎng)迅速(15 cm/年)”就診，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，2013年2月行開腹左附件切除，分期 Ⅰa期，術(shù)后行PVB方案(順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來霉素)×2個(gè)療程，PVE方案(順鉑+長(zhǎng)春新堿+依托泊苷)×2個(gè)療程，2014年6月超聲提示始基子宮可能，2016年2月本院染色體核型結(jié)果為46，XY，遂行l(wèi)ap右側(cè)性腺+輸卵管切除+始基子宮切除，術(shù)后隨訪54個(gè)月，無復(fù)發(fā)；(3)支持細(xì)胞瘤1例，因“繼發(fā)閉經(jīng)”就診，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，綜合各項(xiàng)檢查診斷為“雄激素不敏感綜合征”，行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，術(shù)后病理提示發(fā)育不良的睪丸，伴支持細(xì)胞瘤形成，術(shù)后隨訪49個(gè)月，無復(fù)發(fā)。2例漿液性囊腺瘤：1例為雙側(cè)卵巢囊腫，行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)；1例為46，XX性腺發(fā)育不全，因盆腔包塊行腹腔鏡下雙附件切除術(shù)，病理提示為漿液性囊腺瘤。1例卵巢黃素化囊腫和1例子宮內(nèi)膜異位囊腫均行腹腔鏡下卵巢囊腫剔除術(shù)(表1)。

討 論

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于青春期前及青春期女性尚未建立規(guī)范的體檢制度，以“腹痛”、“第二性征發(fā)育異?！钡认嚓P(guān)癥狀就診的患者成為青少年婦科診治的主要人群。此階段患者的生長(zhǎng)發(fā)育有著不同于成年人的特點(diǎn)，尤其是發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤時(shí)更增加了診療難度。青春期前第二性征過早出現(xiàn)，應(yīng)考慮是否存在分泌性激素的卵巢良惡性腫瘤的可能。性早熟是指女孩在8歲之前發(fā)生的第二性征。性早熟被進(jìn)一步細(xì)分為促性腺激素依賴性(中樞性早熟或真性性早熟)及非促性腺激素依賴性(周圍性早熟或假性性早熟)。后者通常是由于下丘腦-垂體-性腺軸未激活但性激素水平升高所致，并可能與復(fù)發(fā)性卵巢囊腫、慢性原發(fā)性甲狀腺功能減退、腎上腺及性腺腫瘤和McCune-Albright綜合征有關(guān)[2]。本研究青春期前出現(xiàn)第二性征的患者中，85.7%的患者合并性腺來源腫瘤，其中14.3%的患者為分泌雌激素的卵巢濾泡囊腫，提示青春期前特別是8歲之前女童出現(xiàn)第二性征異常發(fā)育時(shí)應(yīng)高度警惕性腺來源腫瘤的可能，需加強(qiáng)相關(guān)檢查以免漏診、誤診。青春期第二性征發(fā)育異常(包括發(fā)育不全)和/或月經(jīng)失調(diào)時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者年齡及不同階段的生長(zhǎng)發(fā)育特征考慮性腺發(fā)育異常合并性腺來源腫瘤及生殖道畸形診斷的可能性。本研究中，青春期月經(jīng)初潮后出現(xiàn)第二性征發(fā)育異常者占72.7%(8/11)，主要表現(xiàn)為男性化及繼發(fā)閉經(jīng)，其病因均為卵巢來源良惡性腫瘤，而第二性征發(fā)育不全或發(fā)育欠佳者則應(yīng)高度警惕性腺發(fā)育異常及生殖道畸形的可能。

年齡是考慮青春期前及青春期少女卵巢腫瘤診斷的一個(gè)重要因素，不同年齡所罹患腫瘤不同，應(yīng)針對(duì)不同年齡階段的發(fā)育特征對(duì)病情進(jìn)行全面評(píng)估。卵巢上皮性腫瘤在青春期并不多見，在卵巢惡性上皮性腫瘤的女性中，僅有1.1%為年齡≤25歲的年輕婦女[3]。隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)生率逐漸向成年人接近。卵巢(性腺)惡性腫瘤類型及年齡分布各不相同，惡性卵巢生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)病年齡有兩大高峰為7歲以內(nèi)及14～18歲。本研究中合并卵巢原發(fā)腫瘤患者，平均年齡(12.3±5.0)歲，主要分布的年齡階段為12～18歲。

常見的分泌性激素的卵巢良惡性腫瘤包括分泌促性腺激素的腫瘤，如分泌人絨毛膜促性腺激素的絨毛膜上皮癌或畸胎瘤，分泌雌激素或雄激素的Leydig細(xì)胞瘤、卵泡囊腫、黃體顆粒細(xì)胞囊腫和卵巢腫瘤(顆粒細(xì)胞瘤、泡沫細(xì)胞瘤等)。本研究中卵巢原發(fā)腫瘤主要為性索間質(zhì)腫瘤，約占所有原發(fā)性卵巢腫瘤的7%[4]。腫瘤的組成細(xì)胞與卵巢分泌類固醇激素的細(xì)胞相似，故臨床表現(xiàn)多樣，即可表現(xiàn)為高雌激素相關(guān)癥狀，如兒童假性性早熟、異常子宮出血、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌；亦可表現(xiàn)為高雄激素相關(guān)癥狀，如多毛、胰島素抵抗、痤瘡、月經(jīng)失調(diào)、男性型脫發(fā)、女性脂肪分布減少。也有腫瘤亦可無分泌功能[5]。本研究入組病例中最常見的是性索間質(zhì)腫瘤，占61.1%。4例為青春期前患者，臨床上均表現(xiàn)為性早熟相關(guān)癥狀，50%患兒血清激素水平異常。7例為青春期患者，71.4%(5/7)表現(xiàn)為女性男性化或伴有閉經(jīng)癥狀且血清睪酮水平升高，繼發(fā)閉經(jīng)1例(14.3%)，血清睪酮水平在正常范圍內(nèi)。本研究表明第二性征異常者半數(shù)以上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)激素水平異常，但仍有部分患者激素水平未見異常，所以，患兒一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，即便激素水平未見異常，亦應(yīng)考慮合并附件區(qū)包塊可能，需全面檢查以防漏診。

卵巢性索間質(zhì)腫瘤為一種低級(jí)別病變，通常遵循非侵襲性的臨床過程[6]，臨床分期多為Ⅰ期，且預(yù)后良好，僅中低分化Sertoli-Leydig、約1/3類固醇細(xì)胞瘤為惡性[7- 11]。顆粒細(xì)胞瘤分為成人型和幼年型，為低度惡性腫瘤，因常伴有激素分泌，大部分顆粒細(xì)胞瘤可早期被發(fā)現(xiàn)，且80%的病例為 Ⅰ 期，5年生存率可達(dá)90%[12- 13]，手術(shù)病理分期為影響預(yù)后的因素[14]，文獻(xiàn)報(bào)道幼年型顆粒細(xì)胞瘤大多為Ⅰ期，且單純腫物切除后復(fù)發(fā)率低，而臨床上表現(xiàn)為惡性傾向的患者，通常生長(zhǎng)迅速且早期有腹腔內(nèi)播散[15]。良性性索間質(zhì)腫瘤應(yīng)行卵巢腫物切除或患側(cè)附件切除，雙側(cè)腫瘤者應(yīng)行雙側(cè)卵巢腫物切除。惡性性索間質(zhì)腫瘤Ⅰ期有生育要求的患者，通常選擇保留生育功能的分期手術(shù)，或者僅行患側(cè)附件切除，術(shù)中探查淋巴結(jié)，對(duì)于沒有腫大的淋巴結(jié)不再行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。根據(jù)手術(shù)病理分期及是否合并高危因素決定是否行輔助治療[6]。本研究中Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤4例均為中分化，手術(shù)病理分期均為 Ⅰ 期(Ⅰa 2例，Ⅰc 2例)，硬化性間質(zhì)瘤2例、類固醇細(xì)胞瘤1例均為早期，因此均行患側(cè)附件切除。幼年型顆粒細(xì)胞瘤2例，均為盆腹腔巨大包塊，手術(shù)病理分期分別為Ⅰa和Ⅰc期，行保留生育功能分期術(shù)，術(shù)后行PEB聯(lián)合化療，所有病例隨訪期間尚無復(fù)發(fā)或死亡。

性腺發(fā)育異常合并性腺來源腫瘤患者青春期多表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)、第二性征缺乏，但生長(zhǎng)發(fā)育不受影響，經(jīng)由染色體檢查聯(lián)合確診。含有Y染色體的性腺發(fā)育異常患者，性腺生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生率為15.4%。這一部分患者需接受預(yù)防性性腺切除手術(shù)，通常腫瘤小、分期早、預(yù)后好。在長(zhǎng)期生存患者調(diào)查中，接受預(yù)防性性腺切除、個(gè)體化手術(shù)、心理支持干預(yù)等治療后，其生殖細(xì)胞腫瘤對(duì)生存質(zhì)量沒有影響。除了腫瘤治療的理念，尚應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪管理。本研究中性腺發(fā)育異?；颊咂骄挲g13.3歲，均表現(xiàn)為青春期第二性征缺乏、原發(fā)閉經(jīng)，其中1例因生長(zhǎng)加速就診，經(jīng)染色體檢查確診，輔助檢查同時(shí)發(fā)現(xiàn)盆腔包塊。激素不敏感綜合征的患者，治療施以雙側(cè)性腺切除，病理證實(shí)為性腺發(fā)生的支持細(xì)胞瘤。46，XY性腺發(fā)育不全患者病理確診為性腺來源的無性細(xì)胞瘤。無性細(xì)胞瘤是性腺惡變最常見的腫瘤[16]，對(duì)于合并性腺腫瘤的患者，應(yīng)考慮分期手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道46，XY單純性腺發(fā)育不全患者可通過贈(zèng)卵妊娠，故早期患者可實(shí)施保留子宮的手術(shù)[17- 18]。本研究中，術(shù)中探查子宮為始基子宮并非幼稚子宮，遂行始基子宮切除及右側(cè)性腺切除，隨訪至今7年，患者存活。

女性生殖道畸形臨床癥狀主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、生殖器官梗阻癥狀、不良妊娠史、泌尿系發(fā)育異常及合并其他系統(tǒng)畸形?？梢缮车阑握邞?yīng)進(jìn)行全面的體格檢查，特別注意第二性征的發(fā)育，如影像學(xué)檢查、子宮輸卵管造影、染色體及激素水平檢查，有些畸形尚需結(jié)合內(nèi)鏡檢查確診。生殖道畸形患者青春期前往往無相關(guān)癥狀，很難確診，青春期臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，和/或周期性下腹痛，而第二性征發(fā)育多無異常。本研究中生殖道畸形合并盆腔包塊1例，患者因原發(fā)閉經(jīng)、周期性腹痛就診，輔助檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，診斷為右側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，陰道Ⅱ型閉鎖，左腎缺如。故青春期以閉經(jīng)或周期性下腹痛就診患者，需行全面體格檢查，特別注意有無第二性征發(fā)育，若第二性征發(fā)育良好，應(yīng)高度懷疑生殖道畸形可能。

綜上，本研究結(jié)合患者年齡及不同時(shí)期發(fā)育特點(diǎn)對(duì)合并卵巢腫物的病例進(jìn)行了總結(jié)，明確診療思路，建議患者因第二性征過早出現(xiàn)或第二性征發(fā)育異常就診時(shí)應(yīng)積極檢測(cè)性激素水平，認(rèn)真全面體格檢查，同時(shí)行輔助檢查明確是否存在卵巢器質(zhì)性病變，必要時(shí)應(yīng)行染色體核型分析。青春期前及青春期卵巢功能性腫瘤以良性為主，應(yīng)針對(duì)不同診斷做出個(gè)體化治療。