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      知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟的效果及對(duì)患兒第二性征發(fā)育的影響

      2024-12-31 00:00:00周霞周思鋒朱虹
      關(guān)鍵詞:第二性征骨代謝性激素

      【摘要】目的 探討知柏地黃丸對(duì)中樞性性早熟女童第二性征發(fā)育、骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫(yī)院收治的65例中樞性性早熟女童分為對(duì)照組(32例,治療期間失訪1例,最終31例,給予亮丙瑞林治療)和研究組(33例,治療期間失訪1例,最終32例,給予亮丙瑞林、知柏地黃丸治療),兩組患兒均治療6個(gè)月。比較兩組患兒治療后臨床療效,治療前后第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后研究組患兒總有效率高于對(duì)照組;與治療前比,治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小,研究組均小于對(duì)照組;卵泡直徑縮短,研究組短于對(duì)照組;血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、N端中段骨鈣素(N-MID)、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(P Ⅰ NP)水平及骨齡指數(shù)均降低,研究組均低于對(duì)照組(均Plt;0.05);治療期間兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論 知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著,可延緩第二性征發(fā)育,調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo),同時(shí)安全性良好。

      【關(guān)鍵詞】知柏地黃丸 ; 中樞性性早熟 ; 性激素 ; 骨代謝 ; 第二性征

      【中圖分類號(hào)】R725.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.24.0109.03

      DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.034

      中樞性性早熟指由下丘腦 - 垂體 - 性腺軸(HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致患兒提前出現(xiàn)第二性征發(fā)育的一種內(nèi)分泌疾病,多發(fā)生于女患兒,患兒會(huì)表現(xiàn)出乳房增大、子宮發(fā)育較快等特征,隨著病情加重,會(huì)引發(fā)發(fā)育障礙,嚴(yán)重限制其健康成長。目前,臨床上對(duì)于中樞性性早熟常采用亮丙瑞林藥物進(jìn)行治療,可降低腺垂體敏感性,抑制性激素分泌,從而控制第二性征發(fā)育、延緩骨骼成熟,但此類藥物長期服用可能導(dǎo)致患兒機(jī)體抗藥性的產(chǎn)生[1]。在中醫(yī)學(xué)研究中,中樞性性早熟可歸屬于“乳癘”“月經(jīng)先期”等范疇,其病因病機(jī)主要為腎陰不足、肝郁化火、痰濕內(nèi)阻等,中醫(yī)常采用中藥方劑、針灸、推拿等方法進(jìn)行治療。知柏地黃丸主要成分有知母、黃柏、生地黃、山茱萸(制)等,有滋陰清熱、降火潤燥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌之功,可改善患兒肝腎陰虛的情況[2]?;诖?,本研究旨在探討中樞性性早熟患兒采用知柏地黃丸治療的效果及對(duì)其第二性征發(fā)育、骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021年6月至2023年12月如東縣中醫(yī)院收治的65例中樞性性早熟女童分為對(duì)照組(32例,治療期間失訪1例,最終31例)和研究組(33例,治療期間失訪1例,最終32例)。對(duì)照組患兒年齡6~10歲,平均(7.33±0.13)歲;病程6~24個(gè)月,平均(9.36±0.51)個(gè)月;Tanner分期[3]:Ⅱ、Ⅲ期分別為17、14例。研究組患兒年齡6~9歲,平均(7.35±0.15)歲;病程5~23個(gè)月,平均(9.38±0.52)個(gè)月;Tanner分期:Ⅱ、Ⅲ期分別為17、15例。兩組患兒一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴西醫(yī)符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);⑵中醫(yī)符合《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且辨證為陰虛火旺證:乳房發(fā)育、內(nèi)外生殖器發(fā)育、五心煩熱、舌紅少苔、頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng);⑶子宮偏大,且卵巢內(nèi)有多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等繼發(fā)性性早熟;⑵合并多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良;⑶合并甲狀腺、泌尿系統(tǒng)功能異常;⑷長期服用糖皮質(zhì)激素;⑸合并心、肝、腎等重要臟器受損;⑹語言、肢體溝通障礙;⑺過敏體質(zhì)。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求,患兒法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

      1.2 治療方法 對(duì)照組患兒皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093809,規(guī)格:每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg),3.75 mg/次,1次/4周,連續(xù)治療3個(gè)月,之后根據(jù)患兒情況調(diào)整藥物劑量為80~100 μg/kg體質(zhì)量,再繼續(xù)治療3個(gè)月。研究組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合知柏地黃丸(河南信心藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z41021004,規(guī)格:每袋裝6 g,每瓶裝60 g)口服治療,藥物組成:知母、生地黃、山茱萸(制)、山藥、茯苓、澤瀉各10 g,黃柏、牡丹皮各6 g,6 g/次,2次/d,連續(xù)治療6個(gè)月。

      1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。分為顯效(患兒子宮、卵巢等發(fā)育正常,第二性征消退)、有效(患兒子宮、卵巢及第二性征發(fā)育均有所改善)、無效(患兒子宮、卵巢及第二性征均無改善,甚至加重)[4]??傆行?顯效率+有效率。⑵第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)。采用彩色多普勒超聲診斷儀(南京左右腦醫(yī)療科技集團(tuán)有限公司,型號(hào):Digi-Lite IP)檢測兩組患兒治療前后子宮容積、卵泡直徑、卵巢容積。取患兒治療前后清晨空腹靜脈血5 mL,離心(3 000 r/min,10 min),取上層血清,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)水平。⑶骨代謝指標(biāo)。血液采集、血清制備及檢測方法同⑵,檢測患兒血清N端中段骨鈣素(N-MID)、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(P Ⅰ NP)水平。使用X射線機(jī)(北京島津醫(yī)療器械有限公司,型號(hào):RADSPEEDM)檢測骨齡,計(jì)算骨齡指數(shù),骨齡指數(shù)=骨齡/實(shí)際年齡。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組患兒肌肉疼痛、記憶力減退、皮疹、陰毛發(fā)育等發(fā)生情況,總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,行χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布,以( x ±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療6個(gè)月后研究組患兒總有效率(93.75%)高于對(duì)照組(74.19%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05),見表1。

      2.2 兩組患兒第二性征發(fā)育相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比,治療后兩組患兒子宮容積、卵巢容積均縮小,研究組均小于對(duì)照組;卵泡直徑縮短,研究組短于對(duì)照組;血清FSH、E2水平均降低,研究組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均Plt;0.05),見表2。

      2.3 兩組患兒骨代謝指標(biāo)比較 與治療前比,治療后兩組患兒血清N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數(shù)均降低,研究組均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均Plt;0.05),見表3。

      2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對(duì)照組患兒發(fā)生記憶力減退1例、皮疹2例、陰毛發(fā)育2例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.13%(5/31);研究組患兒發(fā)生肌肉疼痛1例、皮疹1例、陰毛發(fā)育1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.37%(3/32);兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.182,Pgt;0.05)。

      3 討論

      中樞性性早熟的女童常見臨床癥狀包括乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮提前等,目前臨床上治療常使用亮丙瑞林,其可抑制垂體分泌促性腺激素,從而減少性腺分泌性激素,延緩性征發(fā)育,但患兒長期服用該類藥物可能導(dǎo)致其出現(xiàn)煩躁、抑郁等不良情緒,致使治療效果欠佳。

      在中醫(yī)范疇中,中樞性性早熟多由腎陰不足、肝郁化火、痰濕內(nèi)阻、飲食不當(dāng)?shù)榷喾N原因引起,應(yīng)以補(bǔ)腎、滋陰、降火等為主。知柏地黃丸中君藥為生地黃,可滋陰補(bǔ)腎,填精益髓,為補(bǔ)腎陰之要藥,是整個(gè)方劑的核心藥物;臣藥是山茱萸(制)、山藥、知母、黃柏,可輔助生地黃滋補(bǔ)腎陰、清熱瀉火;佐藥是牡丹皮、茯苓、澤瀉,可防止滋補(bǔ)之品產(chǎn)生滯膩之弊、清瀉虛火,諸藥合用,具有滋陰清熱、降火潤燥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等功效[6]。腎陰不足則不能制陽,相火妄動(dòng),從而易出現(xiàn)性早熟癥狀,如第二性征提前發(fā)育,知柏地黃丸中的生地黃、山茱萸、山藥等具有滋補(bǔ)腎陰的作用;黃柏、知母則可清熱降火,能夠針對(duì)腎陰不足、相火偏旺的病因病機(jī)進(jìn)行治療;知柏地黃丸可通過滋陰補(bǔ)腎、清降相火,調(diào)整小兒體內(nèi)陰陽平衡,使相火得以制約,從而延緩性發(fā)育進(jìn)程,緩解性早熟的癥狀,因此治療中樞性性早熟療效顯著[7]。本研究中,與對(duì)照組比,研究組患兒治療后臨床總有效率升高,子宮容積、卵巢容積均縮小,卵泡直徑縮短,這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療,可延緩第二性征發(fā)育。此外,由于知柏地黃丸中的藥物大多為常用中藥,藥性溫和,一般不會(huì)對(duì)患兒機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害。因此,本研究中,兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療安全性良好。

      中樞性性早熟時(shí)HPGA過早激活,導(dǎo)致機(jī)體血清FSH水平升高,且患兒體內(nèi)的雌激素水平(如E2)亦會(huì)顯著升高,監(jiān)測FSH、E2等第二性征發(fā)育指標(biāo),可反映性腺軸的激活程度和性發(fā)育的進(jìn)展情況[8]。在中樞性性早熟患兒機(jī)體中,由于性激素水平升高,加速了其骨骼的生長和代謝,可能導(dǎo)致N-MID、P Ⅰ NP水平升高,過早升高的性激素通過刺激骨骺生長板的軟骨細(xì)胞增殖和分化,可加快骨骼成熟進(jìn)程,從而使患兒的骨齡比實(shí)際年齡提前,檢測N-MID、P Ⅰ NP、骨齡指數(shù)等生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)可了解患兒治療前后的骨形成情況[9-10]?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),生地黃主要成分包括梓醇、地黃素等,其中梓醇可通過調(diào)節(jié)HPGA,抑制促性腺激素釋放激素的過度分泌,從而減少性激素的釋放,進(jìn)而減緩性腺的過早發(fā)育,改善生殖系統(tǒng)發(fā)育情況;其還可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能,抑制骨的過度生長,從而延緩骨齡的進(jìn)展;地黃素可通過調(diào)節(jié)FSH、E2等性激素的分泌,并防止其水平過高引起的生殖系統(tǒng)過早發(fā)育,還可參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝,對(duì)骨的生長和發(fā)育起到一定的調(diào)控作用[11]。知母主要成分包括知母皂苷、知母多糖、芒果苷等,其中知母皂苷具有一定的抗炎作用,可減輕炎癥對(duì)生殖系統(tǒng)的刺激,從而防止生殖系統(tǒng)異常發(fā)育,還可作用于HPGA,降低FSH和E2的合成和釋放;另外還能影響骨代謝過程中的成骨細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)N-MID、P Ⅰ NP的合成和分泌;知母多糖可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用,對(duì)生殖系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行調(diào)控,其還可通過改善肝臟功能,提高對(duì)性激素的代謝能力,降低FSH、E2水平[12]。本研究中,與對(duì)照組比,研究組患兒治療后血清FSH、E2、N-MID、P Ⅰ NP水平及骨齡指數(shù)均較低,提示中樞性性早熟女童采用知柏地黃丸治療可調(diào)節(jié)第二性征發(fā)育與骨代謝指標(biāo),改善性早熟癥狀。

      綜上,知柏地黃丸治療女童中樞性性早熟效果顯著,可延緩第二性征發(fā)育,調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo),同時(shí)安全性良好,值得臨床推廣應(yīng)用。

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