熱消融技術治療甲狀腺良、惡性腫瘤的現狀與展望

朱晨芳，陳江波，林庭伃，費 健

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院普外一科，上海 200011；

2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025

甲狀腺結節(jié)在成年女性和男性的患病率分別高達50%和30%。其中95%的甲狀腺結節(jié)為甲狀腺良性腫瘤（benign thyroid nodules， BTN），而甲狀腺惡性腫瘤約5%左右。在新發(fā)甲狀腺癌中，超過50%的甲狀腺癌是直徑≤1.0 cm 的甲狀腺微小乳頭狀 癌（papillary thyroid microcarcinoma， PTMC）［1-2］。目前針對甲狀腺良惡性腫瘤的藥物治療，國內外均無進展，手術切除仍然是治療甲狀腺良惡性腫瘤的主要手段。但手術切除帶來的手術并發(fā)癥、術后甲狀腺功能降低、終身服用左旋甲狀腺素和手術瘢痕等問題，始終困擾著患者。近年來，熱消融技術作為治療甲狀腺良、惡性腫瘤的新技術，具有微創(chuàng)、簡便和安全等特點，充分滿足了患者對腫瘤治療并兼顧功能保護和微創(chuàng)美觀的心理需求。目前熱消融技術在治療甲狀腺良性腫瘤中的有效性和安全性已被證實，但在PTMC 中仍存在爭議［3-7］。本文通過文獻回顧對熱消融技術在甲狀腺良惡性腫瘤中的應用的現狀和展望進行概述。

1 現有熱消融技術分類及其作用機制

熱消融技術的原理是通過影像學技術，將消融針導入病灶內，使得組織在極高溫條件下發(fā)生不可逆凝固性壞死［8-9］。細胞在50～60 ℃范圍可以發(fā)生不可逆損傷，且溫度越高，發(fā)生速度越快。超過60 ℃時，蛋白變性和細胞膜的破壞幾乎直接導致組織壞死［8-9］。目前熱消融技術主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、激 光 消 融（laser ablation， LA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和 高 能 聚 焦 超 聲 消 融（high-intensity focused ultrasound， HIFU）。

1.1 RFA

RFA主要通過頻率為200～1 200 kHz的高頻交流電產生的摩擦和傳導熱來破壞腫瘤組織，組織的損傷程度與溫度和加熱持續(xù)時間有關［8-12］。RFA 速度相對較慢，治療時間長，適合體積小的病灶；對于較大的病灶有時需要多點布針，周圍組織碳化或熱沉積效應可以導致消融效果降低。

1.2 LA

LA 是一種聚焦的光能光束，通常由二極管或Nd：YAG 激光源產生，通過光纖傳送到目標組織中［13-14］。操作者根據目標病灶的大小及形狀來規(guī)劃要插入的纖維數量和路徑。在消融過程中會形成氣體微泡，反映組織的熱誘導變化。LA使用的光纖纖細，輸出能量精準性高且可控，比較適合小結節(jié)消融，或者某些關鍵區(qū)域的治療，安全性更高，可避免周圍過多正常組織和神經的損傷。

1.3 MWA

MWA 技術主要通過電磁場引起極化離子或水分子激烈振蕩，互相摩擦使局部組織溫度升高［15］。微波消融能夠在短時間內使目標組織溫度迅速升高，引起腫瘤凝固性壞死，消融范圍較大，作用速度快，組織破壞更均勻，對較大腫瘤效果更顯著［16］。由于其沒有電傳導，因此熱傳遞不會因為周圍組織碳化和熱沉積效應而減弱，但是對周圍組織的損傷較大［15-16］。

1.4 HIFU

HIFU是一種無創(chuàng)熱消融技術，它以聲波作為載體，靶向特定病灶，通過熱損傷和機械損傷誘導組織凝固性壞死［17］，HIFU技術可以將能量集中傳遞到一個小區(qū)域，對周圍組織造成損傷較小， 但目前在甲狀腺消融方面應用并不多。

2 熱消融技術在甲狀腺良惡性腫瘤治療中的適應證和禁忌證

2.1 熱消融技術在甲狀腺良性腫瘤治療中的適應證和禁忌證

隨著熱消融技術在甲狀腺良性腫瘤中的廣泛應用，評估何種甲狀腺良性腫瘤患者需要接受熱消融治療需要進一步規(guī)范。超聲檢查評估甲狀腺結節(jié)的性質、大小和位置很重要，而相似大小的結節(jié)也會引起不同程度的臨床癥狀（如疼痛、異物感、咳嗽、頸部腫脹和語言障礙等）或者美容問題。目前大部分指南認為甲狀腺良性腫瘤大于2 cm，非純囊性，增長迅速，有臨床癥狀或美容需求，或診斷為自主功能性甲狀腺結節(jié)時，熱消融技術可以作為治療的一線選擇［18-20］。2018年國內的《甲狀腺良性結節(jié)、微小癌及頸部轉移性淋巴結熱消融治療專家共識》［21］明確提出熱消融治療甲狀腺良性結節(jié)的適應證和禁忌證。適應證應同時滿足1～3 條并滿足4條之一。（1）超聲檢查為良性，細針穿刺活檢病理為FNA-Bethesda Ⅱ類，或術前病理活檢證實為良性結節(jié)。（2）患者在兒童期無放射治療史。（3）充分溝通后患者要求微創(chuàng)介入治療，拒絕外科手術及觀察。（4）同時滿足以下條件之一：①自主功能性甲狀腺結節(jié)引起甲亢；②患者存在疼痛、異物感或頸部不適等與結節(jié)相關的自覺癥狀；③手術后殘余復發(fā)結節(jié)，或結節(jié)體積明顯增大。禁忌證： （1）巨大胸骨后甲狀腺腫或大部分甲狀腺結節(jié)位于胸骨后方；（2）對側聲帶功能障礙；（3）嚴重凝血功能障礙；（4）重要臟器功能不全。2020 年歐洲甲狀腺學會發(fā)布的《影像引導下良性甲狀腺結節(jié)熱消融治療臨床實踐指南》適應證較為寬松，主要有： （1）患有甲狀腺良性腫瘤的成年患者，存在壓迫/美容問題；（2）細胞學診斷良性，重復FNA 細胞學良性結節(jié)，海綿狀結節(jié)和純囊性病變除外（EU-TIRADS2 類）。禁忌證：（1）無癥狀病變；（2）具有高危超聲特征的結節(jié)；（3）一側聲帶麻痹等。

2.2 熱消融技術在甲狀腺惡性腫瘤治療中的適應癥和禁忌證

熱消融技術在復發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌的治療作用中已經獲得認可［19-21］。歐洲頒布的《2021 甲狀腺惡性病變微創(chuàng)治療臨床實踐指南》［22］指出復發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤的消融治療需要根據治療目的不同而有所區(qū)分。以治愈為目的時患者病變的數量應≤3 個，腫瘤局限于頸部，且最大腫瘤直徑小于1.5～2 cm。如果治療策略主要為姑息治療，在評估較大的腫瘤與組織結構的關系以后，若判斷腫瘤體積減小可以減輕癥狀并提高生活質量，也可采用熱消融技術進行治療。

近年來國內各項指南和共識先后就熱消融技術治療原發(fā)性PTMC 提出相應的適應證和禁忌證。例如歐洲《2021 甲狀腺惡性病變微創(chuàng)治療臨床實踐指南》［22］的適應證：（1）局限于甲狀腺的單灶微小癌，沒有甲狀腺外和甲狀腺包膜侵犯的證據；（2）細胞學證實為無侵襲性亞型的甲狀腺乳頭狀癌；（3）無轉移性腫大淋巴結的相關證據；（4）不適合或拒絕手術治療的高?；颊?。中國抗癌協(xié)會的《甲狀腺良性結節(jié)、微小癌及頸部轉移性淋巴結熱消融治療專家共識（2018 版）》［21］除了與歐洲指南相同的部分外還提出了以下幾點：①腫瘤直徑≤5 mm（腫瘤四周均未接近包膜者可放寬為直徑≤1 cm），同時腫瘤距離內側后包膜>2 mm；②病灶不位于峽部；③患者無甲狀腺癌家族史，無青少年或童年時期頸部放射暴露史。禁忌證：（1）頸部或遠處發(fā)現轉移；（2）腫瘤短期內進行性增大（6個月內增大超過3 mm）；（3）病理學高危亞型；（4）對側聲帶功能障礙；（5）嚴重凝血功能障礙；（6）重要臟器功能不全。中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會組織制定《甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融診療指征專家共識》也對熱消融技術治療PTMC 適應證和禁忌證提出指導意見［23］。2021 年美國斯坦福醫(yī)院發(fā)布的《關于消融技術治療甲狀腺腺良惡性疾病的國際多學科共識》中指出原發(fā)性PTMC 和復發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌患者，若患者抗拒手術和主動監(jiān)測或存在手術禁忌，可推薦使用超聲引導下的熱消融治療［24］?！吨袊R床腫瘤學會發(fā)布的分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》指出有保留甲狀腺功能意向，或美觀需求的原發(fā)性低危PTMC 患者，若拒絕手術或觀察，可考慮消融治療（Ⅲ級推薦）［25］。

3 熱消融治療甲狀腺良惡性腫瘤的安全性和有效性的評估

3.1 熱消融治療甲狀腺良性腫瘤的安全性和有效性

接受熱消融治療后的患者需要定期對其治療效果進行臨床、影像和生化等多方面的評估。多項臨床研究對術后并發(fā)癥、術后癥狀改善、甲狀腺功能測定和甲狀腺超聲檢查作為甲狀腺良性腫瘤消融療效的評估手段［18-25］。Emad 等［26］2022 年發(fā)表的北美最大的一項關于RFA 治療甲狀腺良性結節(jié)的多中心前瞻性隊列研究中分析233例接受RFA治療的甲狀腺良性結節(jié)的有效性和安全性。隨訪1、3、6和12 個月所有患者甲狀腺結節(jié)的體積縮小率（volume reduction rate， VRR）分別為54%、58%、73%和76%（P<0.001），所有患者術后3 個月甲狀腺功能均正常。術后僅2 例患者出現一過性聲音嘶?。?.8%），未見術后血腫或者結節(jié)破裂。4 例自主功能甲狀腺結節(jié)患者獲得治愈，且無需長期甲狀腺素替代治療。Deandrea等［27］的前瞻性隨機對照試驗也發(fā)現RFA治療14例無功能性甲狀腺良性腫瘤，術后美容評分從6.1 降到2.2，所有患者壓迫癥狀均明顯好轉。Baek 等［28］回顧性分析了RFA 治療甲狀腺良性腫瘤中的并發(fā)癥，顯示喉返神經損傷為1.02%。皮膚燒傷（0.27%），疼痛（2.6%）和出血（1.02%），并發(fā)癥的發(fā)生率都低于傳統(tǒng)手術。目前較多臨床研究均證實了熱消融技術在甲狀腺良性腫瘤治療中的安全性和有效性，這些研究為熱消融技術成為甲狀腺良性腫瘤治療的選擇方案之一提供了理論基礎。

3.2 熱消融治療甲狀腺惡性腫瘤的安全性和有效性

近年來，熱消融技術對于PTMC 的治療策略引起了廣泛關注。為了證實熱消融治療在PTMC 的療效和安全性，各國進行了大量臨床研究。Zhu 等［29］對102 例接受RFA 治療的PTMC 患者進行回顧性研究，在第1、6、9、12、24、36、48 和60 個月的時候分別評價PTMC 的吸收率分別為0、0、9.8%（10/102）、33.3%（34/102）、91.2%（93/102）、96.1%（98/102）、99%（101/102）、100%和100%。術后12 個月，大部分消融后病灶都被吸收并消失。1 例患者因焦慮選擇消融后再次手術，術后病理也顯示甲狀腺纖維性結節(jié)伴鈣化，且無淋巴結轉移，暫時性甲狀腺功能異常發(fā)生率為4.9%。歐洲發(fā)布的《甲狀腺惡性病變微創(chuàng)治療的臨床實踐指南》［22］中指出經過系統(tǒng)分析和文獻回顧，有高質量證據顯示熱消融技術在PTMC 治療中的安全性和有效性。2019年韓國發(fā)表的一項關于熱消融治療503 例PTMC 患者的臨床研究顯示：術后隨訪8～53個月，術后未發(fā)現甲狀腺癌出現局部復發(fā)和遠處轉移，也未出現嚴重并發(fā)癥［30］。Choi 等［31］回顧分析了715 例PTMC 患者，隨訪8～26 個月，57.6%的患者經熱消融治療后腫瘤完全消失，穿刺活檢后發(fā)現其余病例主要為瘢痕樣組織，無存活的癌細胞，而術后主要并發(fā)癥（持續(xù)發(fā)聲困難）和輕微并發(fā)癥的患者分別占0.7%和3.2%。綜上所述，熱消融治療PTMC 的有效性和安全性也已經被證實。

4 熱消融技術與傳統(tǒng)手術在甲狀腺良惡性腫瘤中的應用結果對比

4.1 在甲狀腺良性腫瘤中的應用熱消融技術與傳統(tǒng)手術的比較

熱消融技術相對于傳統(tǒng)甲狀腺切除手術存在創(chuàng)傷小、無手術瘢痕、最大限度保護甲狀腺功能、對環(huán)境和設備要求簡單、無需全身麻醉、并發(fā)癥低等優(yōu)勢。目前多項國內外指南和共識［18-25］均顯示熱消融技術已經被推薦為有臨床癥狀、大于2 cm 的甲狀腺良性腫瘤一線治療方案，地位等同于手術或者觀察。國內外研究認為，與傳統(tǒng)的腺葉切除或甲狀腺全切手術相比，熱消融治療PTMC 創(chuàng)傷小而精準，也具備了較高的安全性，患者也無需術后終身服藥［23］。

4.2 在甲狀腺惡性腫瘤中應用熱消融技術與傳統(tǒng)手術的比較

但在甲狀腺惡性腫瘤特別是低風險的PTMC 中的應用仍存在很多爭論。甲狀腺切除手術仍被認為是治療PTMC 的一線治療方法，但越來越多的臨床試驗、專家共識和文獻meta 分析證據表明熱消融治療在<1 cm 的低危PTMC 中的優(yōu)勢。其療效和安全性與傳統(tǒng)手術治療并無差異。Kim 等［32］對339 例熱消融治療和314 例手術的PTMC 患者進行回顧性研究。兩組均無腫瘤復發(fā)和遠處轉移。兩組在術后淋巴轉移和術后因并發(fā)癥搶救的比例也無統(tǒng)計學差異。手術組術后并發(fā)癥發(fā)生率高于消融組（7.8% 對 3.3%，P=0.03），消融組在生活質量方面（甲狀腺功能減退率低，美容效果）更具優(yōu)勢。同樣Yan 等［33］對884 例單病灶低風險PTMC 患者回顧性研究（460 例接受甲狀腺切除術，424 例射頻消融），比較了兩者腫瘤進展、無復發(fā)生存率、并發(fā)癥和其他內容（手術時間、估計失血量、住院和費用），術后隨訪4 年的結果顯示兩組在局部腫瘤進展（1.8%對3.3%，P=0.209）、淋巴結轉移（0.6% 對 0.6%，P=1.000）、復發(fā)率（1.2%對2.4%，P=0.244）、持續(xù)性病變（0% 對0.3%，P=0.317）和4 年 無 復發(fā) 生存 率（98.2%對97.0%，P=0.223）方面差異均無統(tǒng)計學意義，且均未發(fā)現遠處轉移。與手術組相比，熱消融組手術時間更短（P<0.001），估計失血量更低（P<0.001）、住院時間更短（P<0.001）和成本更低（P<0.001），并發(fā)癥發(fā)生率更低（P<0.001）。Shen 等［35］對7 項回顧性研究共867 例患者進行meta 分析，比較兩者的復發(fā)率、無復發(fā)生存率、并發(fā)癥率、手術時間、術后住院時間和圍手術期費用。同樣顯示兩者在復發(fā)率、無復發(fā)生存率方面無明顯差異，而在并發(fā)癥率、手術時間、術后住院時間和圍手術期費用等方面存在顯著優(yōu)勢。這些研究均顯示對于拒絕手術、要求主動監(jiān)測或不適合手術的患者，熱消融可被視為低風險PTMC的替代治療選擇。

但是，Ma 等［36］在2018 年對消融后再手術病例的病理結果進行回顧分析，對原發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）中熱消融的有效性和安全性進行評價。結果顯示12例患者，接受熱消融病灶22 個，平均大小為（1.3±0.7）cm，所有病例均被證實PTC殘余，并且66.7%存在淋巴結轉移。文章再對另外7 項來自韓國、意大利和中國的臨床研究進行文獻回顧，發(fā)現均有原發(fā)性PTC 的不完全消融現象和轉移淋巴結遺漏現象，因此對原發(fā)性PTC選擇熱消融持有謹慎態(tài)度。Ding等［37］對消融后再手術病例進行回顧性研究，12 例接受了MWA 治療后再手術的PTC 患者。1 名PTC 患者腫瘤直徑>1 cm，其余11 例PTMC 患者，共有17 個腫瘤灶，術后隨訪0.4～21.9 個月。再手術病理顯示：8 例單病灶PTMC 患者和2例多病灶PTMC 患者無殘留癌癥。但在消融區(qū)域外側發(fā)現3 例PTMC 病灶，7 例患者存在中央區(qū)淋巴結轉移（7/12）。所以作者認為MWA治療原發(fā)性低風險單灶PTMC 具有良好的有效性和安全性，但MWA 治療>1 cm 的PTC 和多灶性PTC 仍然需要謹慎。

各類甲狀腺癌診治指南認為外科手術依然是PTMC 的常規(guī)治療手段［19-25］。但對于那些不適合或拒絕手術的低風險PTMC 患者，在嚴格把握PTMC熱消融適應證的情況下，與患者及家屬充分溝通后，熱消融可能是一種治療低風險PTMC 的安全和經濟的替代方案。熱消融在保護甲狀腺功能和提高患者生活質量方面的優(yōu)勢非常顯著，亦可相對減少患者住院時間及醫(yī)療花費。在甲狀腺惡性腫瘤適應證和禁忌證掌握得當的情況下，正成為新興治療手段。

5 總結與展望

綜觀現有的臨床研究和國內外專家共識，熱消融技術在甲狀腺良惡性腫瘤治療中的作用已經獲得普遍關注。特別是在甲狀腺實質性的良性腫瘤中的療效獲得普遍的肯定，甚至指南已經將其作為治療甲狀腺良性腫瘤的一線選擇或者作為與手術、觀察并列的治療手段之一。 另外，很多研究也顯示了熱消融技術在PTMC 治療中的有效性和安全性。相較傳統(tǒng)手術而言，熱消融技術PTMC 具有術后創(chuàng)傷小、術后恢復快、療效滿意和術后生活質量提高等優(yōu)勢，甚至有指南已經將其作為PTMC 除主動監(jiān)測以外的另一種選擇。但另一方面，針對術后殘留、復發(fā)轉移和術后隨訪困難等問題也在學術界引起較多反對的聲音。因此熱消融技術在不同甲狀腺腫瘤中的適應證及禁忌證、術后如何評估療效及有效管理，仍需有進一步的臨床研究。

盡管目前存在局限和爭論，毋庸置疑甲狀腺熱消融技術正作為一種興起的新技術獲得越來越多醫(yī)生的關注。期待未來能有更多的前瞻性全球多中心大樣本隨機對照臨床研究來證實其在甲狀腺良惡性腫瘤治療中的作用，為臨床正確使用指明方向。