孫建宇，郭 華，張云云，崔小川

（南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，江蘇 214023）

血管生成性T淋巴細胞（angiogenic T cells，Tang）是HUR等[1]發(fā)現(xiàn)的T淋巴細胞亞群，其主要表面標志物包括CD3、CD31和CRCX4。Tang細胞通過分泌高水平成血管性細胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和粒細胞刺激因子（GSF），促進血管新生和血管內(nèi)皮修復[2]。目前已知年齡、血脂異常、糖尿病及體力活動減少等是動脈粥樣硬化常見的危險因素。本文通過文獻復習，擬從危險因素角度對Tang細胞與動脈粥樣硬化的關(guān)系進行綜述。

1 血管生成性T淋巴細胞

1.1 血管生成性T淋巴細胞表型 Tang細胞表面標志物包括CD3、CD31和CXCR4，通常標記為CD3+CD31+T淋巴細胞。其中CD3是T淋巴細胞的共同標記，CD31又稱為血小板-內(nèi)皮細胞粘附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）[3]，既是粘合劑也是信號蛋白。CXCR4是穩(wěn)態(tài)趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子-1a（stromal cell derived factor-1，SDF-1a）的特異性受體[4]，屬于具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體家族，SDF-1包含6種選擇性剪接亞型，其中SDF-1a表達量最多，穩(wěn)態(tài)趨化因子控制各種細胞的穩(wěn)態(tài)遷移和歸巢。

1.2 血管生成性T淋巴細胞功能 Tang細胞主要通過誘導缺血組織新生血管形成和激活損傷血管再內(nèi)皮化來維持血管平衡。HUR等[1]將基質(zhì)膠與SDF-la混合物注入正常BALB/C小鼠皮下組織，發(fā)現(xiàn)遷移至皮下組織的單核細胞隨著新生血管樣結(jié)構(gòu)的增加而增多，免疫組化染色顯示Tang細胞包繞新生血管，同時發(fā)現(xiàn)Tang細胞能促進后肢缺血裸鼠模型的新血管形成，血流灌注明顯增加，毛細血管密度上升，后肢壞死率明顯下降，證明Tang細胞參與新生血管形成。損傷血管內(nèi)皮修復或新生血管形成需要依賴血管內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）[5]，在生理或病理因素刺激下EPCs從骨髓動員到外周血并分化為成熟內(nèi)皮細胞。HUR等[1]發(fā)現(xiàn)Tang細胞在人外周血單個核細胞培養(yǎng)中構(gòu)成EPCs集落的中心，而去除Tang細胞后EPCs集落數(shù)極大減少，說明Tang細胞是早期EPCs集落形成和分化所必需的。HUR等[1]及KUSHNER等[2]的研究均發(fā)現(xiàn)CD3+CD31+T細胞較CD3+CD31-T細胞釋放更多的促血管生成因子，如VEGF、IL-8、MMP-9和GSF，而這些細胞因子在內(nèi)源性內(nèi)皮修復中起著重要作用。

2 血管生成性T淋巴細胞與動脈粥樣硬化危險因素的相關(guān)性

動脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險因素包括年齡、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙、遺傳因素及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），還包括體力活動減少、高熱量飲食、A型性格等非傳統(tǒng)因素[6]。CALIGIURI等[7]及WEIL等[8]發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤和冠心病患者循環(huán)中Tang細胞數(shù)量與動脈粥樣硬化面積成反比。有研究顯示，Tang細胞與年齡、血脂異常、糖尿病及體力活動減少等動脈粥樣硬化危險因素高度相關(guān)[9-14]。

2.1 年齡 細胞衰老及細胞功能衰退對動脈粥樣硬化發(fā)展的不同階段有貢獻[15]。KUSHNER等[9]選取健康、久坐男性36例，其中青年（25±5歲）、中年（46±6歲）、老年（64±2歲）各12例，用磁珠法從外周血分選出Tang細胞，老年組Tang細胞占CD3+細胞24%，明顯低于中年組38%和青年組40%（P＜0.01），中年和老年男性Tang細胞向SDF-lα的遷移明顯減弱；在培養(yǎng)基中加入促凋亡星形孢子素后，Tang細胞中Caspase-3濃度明顯升高，且中老年男性Tang細胞中Caspase-3濃度較年輕男性高35%（P＜0.05），端粒長度進行性下降（青年為10 706±06 bp，中年為10 179±79 bp，老年為9 324±192 bp）。SAJIB等[16]研究表明，端粒長度與CXCR4/SDF-1表達呈正相關(guān)，隨著端粒長度逐漸縮短，CXCR4/SDF-1表達逐漸下降。端粒長度縮短導致Tang細胞CXCR4（SDF-1漸受體）表達減少，限制Tang細胞對SDF-1限的趨化反應，向血管損傷部位遷移減少，血管生成潛能降低，心血管風險增大。

2.2 血脂異常 高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[17]。CALIGIURI等[12]敲除載脂蛋白E基因建立apoE-KO小鼠動脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)血栓組較無血栓組CD31+T淋巴細胞占淋巴細胞的比例顯著減少[（72.3±1.5）%vs（84.1±1.2）%，P＜0.0001]。他們還將apoE-KO小鼠和C57BL/6小鼠的脾細胞懸液放入含有微修飾低密度脂蛋白脾細胞懸液的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天，發(fā)現(xiàn)來自apoE-KO小鼠的CD31-脾T淋巴細胞的增殖比例是C57BL/6小鼠的兩倍，CD31+脾T淋巴細胞數(shù)則明顯較少。這些實驗結(jié)果表明低密度脂蛋白可抑制Tang細胞增殖，阻礙血管修復，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，但具體分子機制尚不清楚。

2.3 糖尿病 POZNYAK等[18]報道1型和2型糖尿病均可誘導動脈粥樣硬化的發(fā)生，加速其進展，伴隨疾病發(fā)展的血糖水平升高、血脂異常和其他代謝變化與動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展密切相關(guān)。研究證實，糖尿病患者的二肽酰肽酶-4（DPP-4）水平明顯升高，且SDF-1易被DPP-4分解[19-20]。Tang細胞表面表達CXCR4，后者是SDF-1的受體，SDF-1控制Tang細胞的遷移和歸巢。以2型糖尿病患者為研究對象，經(jīng)DPP-4抑制劑利納格利丁治療26周后，患者SDF-1水平明顯升高，Tang細胞有升高趨勢[13]。推測糖尿病患者因升高的DPP-4過度分解SDF-1，阻礙Tang細胞趨化，使其循環(huán)數(shù)量下降，延緩血管修復與新生，這可能是糖尿病易發(fā)生動脈粥樣硬化的機制之一。

2.4 體力活動 適當運動能有效降低動脈粥樣硬化風險[21]，其中可能涉及多重機制。O’CARROLL等[14]招募12名受試者，在70%吸氧峰值和6×20秒的循環(huán)能量計上完成45分鐘的沖刺間隔運動及持續(xù)運動測試，發(fā)現(xiàn)在運動2 h后Tang細胞升高，SDF-1及CXCR4的表達也增加，24 h后恢復正常。KUSHNER等[9]及ROSS等[10]的研究也證實運動可增加Tang細胞表面CXCR4表達，對SDF-1的趨化作用更敏感，這可能是適當運動可降低動脈粥樣硬化風險，對心血管系統(tǒng)具有保護作用的機制之一。

3 血管生成性T淋巴細胞與慢性間歇性缺氧的關(guān)系

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[22]，慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）促進患者血管內(nèi)皮損傷，進而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

3.1 端粒 由于CIH引起活性氧水平增加，DNA修復破壞，慢性炎癥和生物鐘紊亂導致DNA損傷增加，引起端?？s短[23]。端粒縮短可導致Tang細胞表面CXCR4表達減少[9]，SDF-1趨化反應受限。

3.2 半胱氨酸蛋白酶-3 Caspase-3是細胞凋亡過程最主要的終末剪切酶，CIH導致細胞內(nèi)Caspase-3表達水平升高[24-26]，促進細胞凋亡。在CIH處理的大鼠肺泡上皮細胞[24]、主動脈內(nèi)皮細胞[25]及心肌細胞[26]中，凋亡率和Caspase-3蛋白水平顯著升高，而Tang細胞具有凋亡易感性[9]。推測間歇性缺氧可促進Tang細胞凋亡，循環(huán)數(shù)量減少。

3.3 血脂異常及糖尿病 CIH引起交感神經(jīng)激活、全身炎癥、氧化應激負荷和激素系統(tǒng)變化，導致脂肪堆積和肥胖，并降低機體對胰島素的敏感性，增加血脂異常及糖尿病風險[27]。如前所述，糖尿病患者因升高的DPP-4過度分解SDF-1，Tang細胞趨化能力降低，同時高血脂亦可明顯阻礙Tang細胞的增殖。推測CIH造成Tang細胞循環(huán)數(shù)量下降及趨化能力降低，可能是導致動脈粥樣硬化的機制之一。

4 小 結(jié)

血管生成性T淋巴細胞在維持血管平衡中起到重要作用，它在循環(huán)中數(shù)量的減少及趨化能力的減弱會直接影響血管損傷后的修復。目前研究表明，年齡、糖尿病及體力活動減少均能造成循環(huán)Tang細胞數(shù)量下降及趨化能力降低，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，增加心腦血管疾病的風險，這些改變主要通過影響SDF-1及CXCR4的表達來實現(xiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)血脂異常導致的循環(huán)Tang細胞數(shù)量的下降主要是由于升高的低密度脂蛋白抑制Tang細胞的增殖，但其發(fā)生機制有待明確。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，慢性間歇性缺氧引起的細胞端粒長度縮短、Caspase-3水平升高以及機體血脂、血糖異常均可能使循環(huán)Tang細胞數(shù)量及趨化能力發(fā)生變化，值得進一步探索。