前列環(huán)素聯(lián)合神經(jīng)肽Y對(duì)糖尿病腎病心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

董小偉，齊 琳，房勃龍，郝 玉，賈慧彥，朱永棟，顧紅蘭，劉紅梅

糖尿病腎病是一種由長(zhǎng)期高血糖引起的腎臟微血管病變，為終末期腎病的主要病因之一，亦是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。既往研究顯示，糖尿病腎病患者發(fā)生以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，與鈣磷代謝紊亂、血管中膜鈣化、動(dòng)脈僵硬度增大有關(guān)[2]。鑒于糖尿病腎病患者的早期動(dòng)脈粥樣硬化病情較隱匿，且目前臨床尚缺乏特異、敏感的檢測(cè)手段。因此，在糖尿病腎病患者中尋找能篩查動(dòng)脈粥樣硬化并預(yù)測(cè)心血管不良事件的血液學(xué)指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)臨床診治極其重要。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)機(jī)制之一[3]。前列環(huán)素(PGI2)是外周循環(huán)中最強(qiáng)的舒張血管因子之一，神經(jīng)肽Y(NPY)是促進(jìn)血管收縮的長(zhǎng)效物質(zhì)，二者比例失衡，可能預(yù)示著內(nèi)皮功能障礙，存在動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)于預(yù)測(cè)心血管不良事件具有一定價(jià)值[4-5]。本研究分析PGI2聯(lián)合NPY對(duì)糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院2017年1月—2018年5月收治的糖尿病腎病196例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡40～75歲；按照《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)》[7]的要求規(guī)范治療，嚴(yán)格控制血糖及其他危險(xiǎn)因素；病情穩(wěn)定，生命體征基本正常；知悉研究?jī)?nèi)容，配合治療和隨訪(fǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝功能損傷，腎炎綜合征，惡性腫瘤者；糖尿病相關(guān)急性并發(fā)癥者；有急性心血管事件病史者；終末期腎病階段者；臨床資料不全者。根據(jù)心血管不良事件發(fā)生情況分為發(fā)生心血管不良事件組34例和未發(fā)生心血管不良事件組162例。

1.2方法

1.2.1血漿PGI2、NPY檢測(cè)：所有患者入組24 h內(nèi)，收集清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血漿，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿PGI2水平，檢測(cè)試劑盒來(lái)源于北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司；使用放射免疫分析法檢測(cè)血漿NPY水平，檢測(cè)試劑盒來(lái)源于上海信裕生物技術(shù)有限公司。檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.2動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)檢測(cè)：使用美國(guó)GE Voluson S8彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)頸動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈進(jìn)行超聲檢查，檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)、頸-股動(dòng)脈脈搏波速度(CFPWV)和股動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(FIMT)，其中CIMT指動(dòng)脈腔-內(nèi)膜界面與中層-外膜界面間的距離，CFPWV=頸動(dòng)脈和腹股溝動(dòng)脈搏動(dòng)最明顯處體表距離/脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間。

1.2.3臨床資料：收集兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓病、冠心病、心率、陳舊性心肌梗死、既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)、總膽固醇、三酰甘油、血鈣、血磷、PGI2、NPY、CIMT、FIMT、CFPWV。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 所有患者均隨訪(fǎng)36個(gè)月，觀(guān)察心源性死亡、休克、惡性心律失常、心肌梗死等心血管不良事件發(fā)生情況，比較兩組血漿PGI2、NPY水平及動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)，分析血漿PGI2、NPY水平與動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的關(guān)系及影響糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)評(píng)價(jià)血漿PGI2聯(lián)合NPY對(duì)心血管不良事件的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1臨床資料比較 發(fā)生心血管不良事件組與未發(fā)生心血管不良事件組在冠心病、三酰甘油、PGI2、NPY、CIMT、FIMT、CFPWV方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 是否發(fā)生心血管不良事件糖尿病腎病兩組的臨床資料比較

2.2多因素Logistic回歸分析 以心血管不良事件為因變量，上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，賦值如下：冠心?。河?1，無(wú)=0；三酰甘油≥4.14 mmol/L=1，<4.14 mmol/L=0；PGI2≥28.74 pg/ml=1，<28.74 pg/ml=0；NPY≥238.42 ng/L=1，<238.42 ng/L=0；CIMT≥1.18 mm=1，<1.18 mm=0；FIMT≥1.15 mm=1，<1.15 mm=0；CFPWV≥15.47 m/s=1，<15.47 m/s=0。賦值后納入多因素Logistic回歸分析，顯示血漿PGI2、NPY和CFPWV均是糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的影響因素多因素Logistic回歸分析

2.3血漿PGI2、NPY與動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿PGI2水平呈負(fù)相關(guān)，與NPY水平呈正相關(guān)(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 血漿PGI2、NPY與動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4血漿PGI2聯(lián)合NPY對(duì)心血管不良事件的預(yù)測(cè)效能 經(jīng)ROC曲線(xiàn)分析顯示，血漿PGI2聯(lián)合NPY預(yù)測(cè)心血管不良事件發(fā)生的AUC均大于血漿PGI2、NPY單獨(dú)檢測(cè)及CFPWV(P<0.01)。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 血漿PGI2聯(lián)合NPY對(duì)糖尿病腎病心血管不良事件的預(yù)測(cè)效能ROC曲線(xiàn)

表4 血漿PGI2聯(lián)合NPY對(duì)糖尿病腎病患者心血管不良事件的預(yù)測(cè)效能

3 討論

糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的機(jī)制至今仍未完全闡明，可能與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。PGI2和NPY均為與內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)的血管活性物質(zhì)，可能對(duì)篩查動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)測(cè)心血管不良事件具有積極作用。既往研究表明，PGI2可通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終發(fā)揮舒張血管平滑肌，松弛、擴(kuò)張血管的作用[8]。在糖尿病腎病這一病理?xiàng)l件下，血管平滑肌細(xì)胞合成PGI2的能力減弱。NPY是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的神經(jīng)肽，具有強(qiáng)烈、持久的血管收縮功能[9]。鑒于長(zhǎng)期高血糖不可避免地影響血管張力，在糖尿病腎病患者尤為顯著，預(yù)示著血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2與NPY的動(dòng)態(tài)平衡已被打破，提示血漿PGI2、NPY水平明顯異常。VOCAT等[10]研究顯示，糖尿病腎病患者繼發(fā)的微血管損傷，可導(dǎo)致患者自身代償引起血漿NPY水平升高，并抑制PGI2生成。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生心血管不良事件組血漿PGI2水平低于未發(fā)生心血管不良事件組，NPY水平高于未發(fā)生心血管不良事件組。與PODZIMKOVA等[11]研究結(jié)果相符，提示血漿PGI2水平下降和NPY水平升高可能是糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果還顯示，發(fā)生心血管不良事件組CIMT、FIMT、CFPWV均大于未發(fā)生心血管不良事件組，與王漪蕓等[12]的研究結(jié)果相似，然而上述指標(biāo)易受年齡、血壓和血脂等因素的影響，與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程并不平行?；趦?nèi)皮功能障礙可能早于糖尿病腎病患者伴發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的這一觀(guān)點(diǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿PGI2水平呈負(fù)相關(guān)，究其原因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞受損可驅(qū)使單核細(xì)胞定向黏附于血管壁，進(jìn)而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化。也有研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化的同時(shí)，血管腔內(nèi)血紅蛋白增多并迅速與PGI2結(jié)合，耗竭血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的PGI2，亦佐證了上述觀(guān)點(diǎn)[13]。本研究結(jié)果還顯示，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿NPY水平呈正相關(guān)，與CHANG等[14]研究結(jié)果相符。分析原因：NPY促進(jìn)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞聚集和血小板黏附，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。此外，PGI2與NPY存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng)血漿NPY水平升高，對(duì)PGI2的抑制作用增強(qiáng)，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的病變發(fā)展。MAZZONE等[15]研究顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞中PGI2含量下調(diào)。也有研究顯示，NPY與血管炎癥反應(yīng)、血管形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂相關(guān)[16]。上述研究均提示血漿PGI2水平下降和NPY水平升高與糖尿病腎病患者動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

本研究196例糖尿病腎病患者中，均獲得36個(gè)月的隨訪(fǎng)，心血管不良事件發(fā)生率為17.35%，略低于既往報(bào)道數(shù)據(jù)[16]，考慮可能與隨訪(fǎng)時(shí)間不同有關(guān)。隋準(zhǔn)等[17]研究認(rèn)為，糖尿病腎病患者隨著腎功能下降，內(nèi)皮功能障礙程度逐漸增高，血漿PGI2水平降低和NPY水平升高。本研究結(jié)果顯示，血漿PGI2、NPY均是糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此認(rèn)為，糖尿病腎病患者血漿PGI2與NPY水平的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，需警惕心血管不良事件的發(fā)生。本研究ROC曲線(xiàn)分析顯示，血漿PGI2聯(lián)合NPY預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者發(fā)生心血管不良事件的效能較好?？紤]原因可能在于血漿PGI2和NPY水平失衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常遷移、增殖和血管新生內(nèi)膜形成，并促進(jìn)動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞聚集，增強(qiáng)了血小板的生物學(xué)效應(yīng)，上述機(jī)制協(xié)同加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。本研究可為臨床監(jiān)測(cè)糖尿病腎病患者血漿PGI2、NPY水平變化提供依據(jù)，對(duì)評(píng)估患者病情演變具有積極作用，可指導(dǎo)臨床糖尿病腎病患者終點(diǎn)事件的防治。

綜上所述，血漿PGI2水平下降和NPY水平升高與糖尿病腎病患者動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)心血管不良事件發(fā)生的效能較好。但是，本研究為單中心研究，隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，且缺少對(duì)血漿PGI2和NPY水平的動(dòng)態(tài)觀(guān)察，未分析二者與患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，未來(lái)還需要擴(kuò)大研究規(guī)模，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，在更大范圍糖尿病腎病人群中進(jìn)行PGI2和NPY的動(dòng)態(tài)觀(guān)察，以深入分析二者在糖尿病腎病患者心血管損傷中的作用機(jī)制。