兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征最新研究進(jìn)展

曲婷婷 曲輝

2019年12月，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 億例確診病例，死亡人數(shù)超過450萬。既往的研究顯示兒童病例相對較少，病情嚴(yán)重程度也較輕。但在2020年4月底，英國的臨床醫(yī)師首次報道了與SARS-CoV-2 相關(guān)的兒童重癥病例，其主要出現(xiàn)類似于川崎病的癥狀，表現(xiàn)為復(fù)雜的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，可累及循環(huán)、消化、呼吸及神經(jīng)等多個系統(tǒng)。此后，在意大利、法國、美國等國家也相繼報道有兒童出現(xiàn)類似的炎癥綜合征，引發(fā)了全球關(guān)注。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）及WHO將其命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。盡管大多數(shù)COVID-19患兒病情較輕，但MIS-C患兒通常病情危重，病死率為2%～4%。本文就 MIS-C的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點、治療及預(yù)后的最新研究進(jìn)行介紹，以期提高我國兒科醫(yī)師對該病的認(rèn)識水平及診治能力。

一、MIS-C的定義

第一組MIS-C疾病定義由英國皇家兒科和兒童健康學(xué)院（RCPCH）于2020年5月1日發(fā)布，緊隨其后的是CDC于2020年5月14日發(fā)布及WHO于2020年5月15日發(fā)布的定義。上述定義的差異微小，主要區(qū)別在于是否需要證明或強(qiáng)烈懷疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定義不需要SARS-CoV-2 PCR檢測陽性作為基本標(biāo)準(zhǔn)，而CDC的定義則需要有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學(xué)史，但這并不容易實現(xiàn)，因為多數(shù)受感染患兒最初可能沒有癥狀，也可能沒有接受相關(guān)檢測，而且許多國家并非常規(guī)進(jìn)行SARS-CoV-2核酸檢測，所以這些數(shù)據(jù)并不容易獲取。根據(jù)目前用于診斷MIS-C的標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)評估差異大，標(biāo)準(zhǔn)廣泛導(dǎo)致報告的發(fā)病率更高。盡管在部分研究中存在過度診斷的風(fēng)險，MIS-C卻仍是一種相對罕見的綜合征，只發(fā)生在少數(shù)感染SARSCoV-2的患兒中。在一項涉及MIS-C患兒人數(shù)最多的研究中，年齡小于14歲患兒的發(fā)病率為2/10萬，而SARS-CoV-2感染的同齡患兒的發(fā)病率為322/10萬。然而，對疾病缺乏全面的認(rèn)識可能會導(dǎo)致部分MIS-C患兒被忽視。此外，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，使用這些標(biāo)準(zhǔn)診斷MIS-C可能會忽略輕癥患兒。目前我們迫切需要進(jìn)一步更深入的研究來改進(jìn)MIS-C的定義，以涵蓋更確切的疾病范圍。

二、流行病學(xué)

目前全世界報道的MIS-C有1000余例，MIS-C的實際發(fā)病率目前尚未明確，因為大多數(shù)COVID -19患兒癥狀較輕或可能為SARS-CoV-2無癥狀感染者，此外，兒童的SARS-CoV-2核酸檢測頻率低于成人也是造成MIS-C發(fā)病率不明的原因之一。在各種研究中，MIS-C可發(fā)生于各個年齡段兒童，中位年齡7.5～10.0歲，與川崎病不同，沒有明顯的男性優(yōu)勢，以黑色人種和西班牙裔兒童比例較高，大部分患兒無基礎(chǔ)疾病。MIS-C病例一般在COVID-19患病人數(shù)出現(xiàn)高峰后約1個月開始顯現(xiàn)，延遲時間與體液免疫應(yīng)答的時間相近，這符合多數(shù)研究者的觀點，即MIS-C不是一種急性感染，可能是COVID-19感染后的異常免疫反應(yīng)。目前已有超過20個國家報道了MIS-C病例，以歐美國家居多，我國尚未有相關(guān)的病例報道。英國和美國的病死率為2%，明顯高于 COVID-19患兒0.2%的粗病死率。肥胖可能是MIS-C的一個危險因素。在一項涉及美國26個州和紐約的隊列研究中，肥胖患兒分別占37%和29%。此外，英國的一項研究表明，8例嚴(yán)重MIS-C患兒中有2例患有肥胖癥（BMI ＞ 30 kg/m）。MIS-C或與肥胖患兒脂肪細(xì)胞數(shù)量增加、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。尚未有研究者報道MIS-C的獨立危險因素，因此需要進(jìn)一步的研究來確定 。

三、發(fā)病機(jī)制

MIS-C的確切發(fā)病機(jī)制尚未清楚。有研究者考慮到SARS-CoV-2感染和MIS-C發(fā)病之間的時滯，以及許多患兒是病毒抗體陽性而非病毒抗原陽性的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為異常的免疫反應(yīng)可能是一個關(guān)鍵因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出現(xiàn)了符合MIS-C診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀的患兒，其癥狀可能只是與病毒的直接損害有關(guān)。還有部分研究者推測可能存在一種類似登革熱的機(jī)制，即抗體的存在導(dǎo)致繼發(fā)感染的嚴(yán)重程度增加，抗體依賴增強(qiáng)（ADE）可引起嚴(yán)重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血熱。在ADE情況下，病毒利用吞噬過程增強(qiáng)自身病毒的復(fù)制，導(dǎo)致免疫細(xì)胞死亡，使機(jī)體出現(xiàn)休克和多器官衰竭。心力衰竭引發(fā)MIS-C致患兒死亡的病例報告顯示，患兒死亡時其心肌組織中有病毒存在的證據(jù)，這暗示了潛在的“二次”病毒介導(dǎo)組織損傷的可能。也有研究者推測，MIS-C可能與體內(nèi)的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，部分病例應(yīng)用生物制劑治療成功也支持了這種推測。 此外，由于MIS-C患兒的分布有一定種族差異性，MIS-C還可能與人群的基因易感性有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

四、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

MIS-C的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、 心功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。其他常見的表現(xiàn)包括皮疹、結(jié)膜炎、頸部淋巴結(jié)腫大、少尿或無尿、凝血功能障礙等。多數(shù)患兒表現(xiàn)為持續(xù)高熱超過4 d，體溫高于38℃。80%的患兒可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、腹瀉等。在極少數(shù)情況下，腹痛會嚴(yán)重到類似于闌尾炎，導(dǎo)致不必要的緊急手術(shù)。與川崎病患兒相比，MIS-C患兒更容易發(fā)生心肌炎和血流動力學(xué)不穩(wěn)定，容量復(fù)蘇通常無效，需要使用血管升壓藥物，在少數(shù)情況下，尚需要采用體外膜肺氧合支持療法。部分冠狀動脈受累病例表現(xiàn)為動脈輕度擴(kuò)張甚至巨大動脈瘤。這些癥狀可能在其他MIS-C癥狀消失或患兒出院幾日后出現(xiàn)，因此建議所有心血管受累的患兒必須接受長期隨訪。肺部受累不是MIS-C的常見表現(xiàn)，MIS-C患兒的呼吸道癥狀通常較輕。一般來說，MIS-C至少涉及4個器官/系統(tǒng)。然而，已有研究者描述癥狀累及6個或更多器官/系統(tǒng)的病例。值得注意的是，一些研究者報道了癥狀和器官/系統(tǒng)受累的表現(xiàn)隨年齡而變化，例如皮膚表現(xiàn)以5歲以下患兒多見，10歲以上患兒心肌炎發(fā)病率最高。

MIS-C患兒的實驗室檢查常有炎癥指標(biāo)顯著升高的表現(xiàn)，如CRP、ESR、中性粒細(xì)胞比例、降鈣素原、鐵蛋白、IL-6及IL-10等。文獻(xiàn)報道，92%的MIS-C患兒至少有4種炎癥指標(biāo)升高。除炎癥指標(biāo)升高外，還可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、低鈉血癥、肌酐水平升高和低白蛋白血癥等情況。D-二聚體水平升高和纖維蛋白原水平降低通常提示有凝血功能異常。血清肌鈣蛋白和腦利鈉肽水平升高通常與心血管受累癥狀相關(guān)。部分患兒有SARS-CoV-2感染證據(jù)或有流行病學(xué)史，以IgG抗體陽性多見。大部分患兒經(jīng)治療后臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)均呈迅速改善的趨勢。

五、治療及預(yù)后

由于與川崎病的癥狀相似，在最初發(fā)現(xiàn)MIS-C的時期，臨床醫(yī)師一般采取與川崎病相同的治療措施。一項根據(jù)美國CDC、紐約州衛(wèi)生部和RCPCH的意見編寫的指南建議對于所有患有川崎病樣疾病、有過度炎癥反應(yīng)證據(jù)或心臟受累的患兒，首選的治療方法是靜脈注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危類別（嬰兒、川崎病休克綜合征， CRP超過130 g/dL、動脈瘤、亞洲種族）的川崎病樣疾病患兒應(yīng)接受靜脈注射Ig聯(lián)合甲潑尼龍治療。對于靜脈注射Ig和甲潑尼龍無反應(yīng)的患兒，可以考慮使用免疫抑制劑作為三線選擇。上述藥物被應(yīng)用于少數(shù)病例，但對于使用這些藥物的方法及時機(jī)尚未達(dá)成共識。由于MIS-C是一種炎癥性疾病，因此抗炎藥物具有生物學(xué)意義。在沒有明確治療目標(biāo)的情況下，抗炎治療是一種明智的改善癥狀的措施。目前尚不清楚靜脈注射Ig、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑是否對MIS-C的炎癥進(jìn)程有影響，因此難以對治療提出明確的意見。對于有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學(xué)史的患兒，可應(yīng)用抗SARS-CoV-2藥物治療，如瑞德西韋，但其在治療MIS-C中的作用尚不明確。迄今為止，大多數(shù)患兒在接受抗炎治療后已痊愈，報告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患兒的長期預(yù)后尚未完全確定，最主要也最令人擔(dān)憂的是冠狀動脈瘤的發(fā)生，這不僅需要對真正的MIS-C病例進(jìn)行準(zhǔn)確的識別，還需要診斷后的長期隨訪。

六、小 結(jié)

MIS-C是一種新的臨床綜合征，亦可能是COVID-19譜系的組成部分，雖然目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是有COVID-19患者接觸史或SARS-CoV-2感染史的患兒仍然是關(guān)注重點。MIS-C目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致輕癥患兒可能被忽視，因此，疾病的定義需要進(jìn)一步改進(jìn)，以涵蓋更準(zhǔn)確的疾病范圍。未來仍需要進(jìn)一步探討MIS-C的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、長期預(yù)后以及與SARS-CoV-2的潛在聯(lián)系機(jī)制，這將有助于決定在疾病過程中發(fā)生的MODS和冠狀動脈瘤的治療手段。雖然大多數(shù)感染SARS-CoV-2的患兒表現(xiàn)為輕癥或無癥狀，但他們或有可能進(jìn)展為MIS-C，早期進(jìn)行血壓監(jiān)測、心電圖和超聲心動圖評估以及隨訪是盡早發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染患兒發(fā)生MIS-C的重要策略。