食欲素影響認(rèn)知功能可能機(jī)制的研究進(jìn)展

王淑娟?陶利軍?李偉

【摘要】術(shù)后認(rèn)知功能障礙是麻醉和手術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，其不僅影響患者生活質(zhì)量，更給患者家庭和社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)。自20多年前食欲素被發(fā)現(xiàn)以來，大量的研究已經(jīng)積累了具體的證據(jù)，表明食欲素可以通過影響不同腦區(qū)在調(diào)節(jié)認(rèn)知功能中起關(guān)鍵作用，但其具體機(jī)制尚未清晰。該文對(duì)近年來食欲素影響認(rèn)知功能的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，為未來食欲素預(yù)防及改善認(rèn)知功能的具體研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】食欲素;認(rèn)知功能;基底前腦;大腦前額葉;海馬區(qū)

Research progress on possible mechanism of orexin affecting cognitive function Wang Shujuan△， Tao Lijun， Li Wei. △Department of Anesthesiology， Ordos Central Hospital， Ordos 017000，China

Corresponding author， Tao Lijun， E-mail： 50944550@qq.com

【Abstract】Postoperative cognitive dysfunction is a common complication after anesthesia and surgery， which increases the burden on the family and society. Since the discovery of orexin more than 20 years ago， a large number of studies have accumulated specific evidence indicating that orexin plays a key role in regulating cognitive function by affecting different brain regions. Nevertheless， the specific mechanism is still unclear. In this article， relevant studies analyzing the mechanism of orexin affecting cognitive function in recent years were reviewed， aiming to provide reference for the specific research of the role of orexin in preventing and improving cognitive function in the future.

【Key words】Orexin; Cognitive function; Basal forebrain; Prefrontal lobe of the brain; Hippocampus

由于醫(yī)學(xué)創(chuàng)新和生活水平的提高，人類預(yù)期壽命穩(wěn)步提高，隨著壽命的延長(zhǎng)，了解如何才能健康地度過老年期變得越來越重要。2021年第7次全國(guó)人口普查結(jié)果顯示我國(guó)60歲及以上人口占18.70%，比2010年上升5.44%。認(rèn)知功能正常對(duì)健康老齡化非常重要，對(duì)老年人獨(dú)立生活有重大影響。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是老年人術(shù)后常見并發(fā)癥，自POCD被發(fā)現(xiàn)以來，各界研究者對(duì)于其病因、發(fā)病機(jī)制及治療措施的探究從未停止。POCD指麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的學(xué)習(xí)及記憶能力下降、注意力不集中、精神狀態(tài)改變等，POCD不僅會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，而且還預(yù)示著疾病惡化。截至目前，POCD的具體發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，但是經(jīng)過國(guó)內(nèi)外學(xué)者多年研究，目前認(rèn)為其可能發(fā)病機(jī)制包括但不局限于：周圍炎癥反應(yīng)、外周及中樞免疫細(xì)胞障礙、氧化應(yīng)激、突觸功能受損等[1]。令人欣慰的是，目前對(duì)與POCD相關(guān)的幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素已達(dá)成共識(shí)，如患者因素（高齡、受教育程度低、睡眠障礙、腦血管疾病并存、胰島素抵抗、遺傳因素及抑郁癥并存），手術(shù)因素（腸道微生物群改變、術(shù)中并發(fā)癥、體外循環(huán)持續(xù)時(shí)間）及麻醉因素（術(shù)中血氧飽和度低）等，同時(shí)也有研究證實(shí)海馬、額葉皮質(zhì)及丘腦是參與POCD進(jìn)程的相關(guān)腦區(qū)[2-5]。

食欲素自1998年被發(fā)現(xiàn)以來，已被大量研究證實(shí)能參與調(diào)控多種生理活動(dòng)，如攝食、睡眠/麻醉-覺醒周期、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡。近年來，有研究證實(shí)食欲素參與調(diào)控認(rèn)知功能[6]。本課題組之前的研究也證實(shí)食欲素與接受全身麻醉的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能呈正相關(guān)[7]。為深化之前的研究，探尋其作用機(jī)制，筆者查閱大量資料后發(fā)現(xiàn)食欲素可以直接調(diào)控與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)來影響認(rèn)知功能，但關(guān)于其具體機(jī)制的學(xué)說百花齊放，尚無定論。因此，本文總結(jié)了近年來國(guó)內(nèi)外與食欲素影響認(rèn)知功能機(jī)制有關(guān)的研究，以期為后續(xù)食欲素預(yù)防及改善認(rèn)知功能的機(jī)制研究作參考。

一、食欲素的信號(hào)通路及投射

食欲素是下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）、穹隆區(qū)和后下丘腦分泌的一種興奮性神經(jīng)肽，又稱為下丘腦泌素，分為食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB）2種。OXA與OXB分別結(jié)合2個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體即為食欲素-1受體（OX1R）與食欲素-2受體（OX2R）。食欲素主要依賴于受體的激活來調(diào)控生物體內(nèi)的一系列重要生理活動(dòng)，而食欲素受體的激活與許多神經(jīng)元的突觸后去極化有關(guān)，這種去極化已通過腦切片被廣泛研究，并歸因于3種可能在單個(gè)神經(jīng)元中共存的機(jī)制：①抑制鉀離子通道，例如Gq蛋白-磷脂酶C-蛋白激酶C（Gq-PLC-PKC）通路;②刺激生電Na+/Ca2+交換體（NCX）的轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性陽離子通道的激活;③激活神經(jīng)干細(xì)胞。然而，在大多數(shù)情況下，由于缺乏分子精確度的實(shí)驗(yàn)（例如敲除），并且普遍缺乏特定的藥理學(xué)阻斷劑，食欲素興奮作用背后的效應(yīng)蛋白尚未被鑒定出。

想要了解食欲素神經(jīng)元的投射，經(jīng)典追蹤實(shí)驗(yàn)是可靠的方法之一。這種方法可以初步標(biāo)記直接與食欲素神經(jīng)元形成突觸的傳入神經(jīng)元，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)其可投射多個(gè)腦區(qū)，包括杏仁核和基底前腦的膽堿能神經(jīng)元、視前區(qū)的γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元、中縫核群的5-羥色胺能神經(jīng)元、下丘腦的腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核和室旁核、隔核、邊緣下核、前庭皮質(zhì)和伏隔核。具體而言，食欲素主要有4個(gè)主要投射靶點(diǎn)：①密集的下丘腦內(nèi)神經(jīng)支配;②單胺能覺醒系統(tǒng)，即去甲腎上腺素能藍(lán)斑、多巴胺能腹側(cè)被蓋區(qū)、組胺能結(jié)節(jié)乳頭核和5-羥色胺能中縫核;③膽堿能基底前腦;④丘腦內(nèi)側(cè)。

食欲素能神經(jīng)元投射不同腦區(qū)，范圍廣而復(fù)雜，其受體在不同腦區(qū)表達(dá)也不同。OX1R和OX2R存在于基底前腦、藍(lán)斑、終紋床核、中縫背核、外側(cè)杏仁核、LHA、室旁核及腹側(cè)被蓋區(qū);但基底外側(cè)及中央杏仁核、島葉皮層、腹側(cè)蒼白球僅有OX1R表達(dá);孤束核和結(jié)節(jié)乳頭核僅有OX2R表達(dá)。

二、食欲素在與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的調(diào)控

1. 食欲素在基底前腦的調(diào)控

基底前腦是位于端腦和間腦腹側(cè)的一部分結(jié)構(gòu)，狹義的基底前腦是指大腦半球前內(nèi)側(cè)面和基底面的一些靠近腦表面的灰質(zhì)，是腹側(cè)紋狀體蒼白球（腹側(cè)基底節(jié)）、杏仁核的延伸部、Meynert基底核和伏隔核及Broca氏斜角帶核等核群?；浊澳X大細(xì)胞核群的神經(jīng)遞質(zhì)包括膽堿能神經(jīng)元、谷氨酸（Glu）能和GABA能神經(jīng)元等，而一些經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)包括多巴胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素也被證實(shí)對(duì)認(rèn)知靈活性起重要作用，這些神經(jīng)元復(fù)雜交錯(cuò)參與對(duì)睡眠/覺醒、認(rèn)知、意識(shí)及注意力等的調(diào)控。

最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)是基底前腦膽堿能神經(jīng)元，因此對(duì)其了解也最充分。食欲素-基底前腦通路的激活被認(rèn)為可以增加皮層神經(jīng)元的乙酰膽堿釋放和活性，因此這一通路有助于人體覺醒時(shí)的注意加工，以支持動(dòng)機(jī)行為的認(rèn)知成分[8]。此外，Glu能和GABA能神經(jīng)元向食欲素能神經(jīng)元發(fā)送密集的投射，并且2種神經(jīng)遞質(zhì)刺激食欲素能神經(jīng)元的強(qiáng)度不同，在集中注意力中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在異氟烷麻醉過程中，基底前腦中食欲素的激活可促進(jìn)麻醉覺醒，在麻醉蘇醒方面同樣具有重要作用[9]。

由此可見，食欲素使基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元去極化，食欲素-基底前腦通路的激活驅(qū)動(dòng)覺醒;食欲素-基底前腦通路在需要高度警覺水平的注意加工中起重要作用。

2. 食欲素在大腦前額葉的調(diào)控

大腦前額葉又稱大腦皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)或額葉聯(lián)合皮層，是指大腦最前端部分的皮層區(qū)，位于額葉運(yùn)動(dòng)前區(qū)的前方。現(xiàn)已揭示，大腦前額葉與工作記憶高度相關(guān)，支持短暫延遲信息保留的工作記憶過程，以及幕式長(zhǎng)期記憶編碼和提取過程[10]。另外，刺激該部位不僅可增強(qiáng)情景記憶，還可以影響選擇性注意的行為表現(xiàn)和腦神經(jīng)活動(dòng)[11]。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀是目前影響帕金森病患者生活質(zhì)量的主要因素，前額葉皮質(zhì)炎癥和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生是帕金森病病理學(xué)的組成部分。Stanojlovic等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在A53T小鼠帕金森病社會(huì)認(rèn)知功能障礙模型中，用化學(xué)遺傳方法刺激食欲素能神經(jīng)元可改善其社會(huì)認(rèn)知功能障礙。Calva等[13]經(jīng)過一系列研究證實(shí)鼻內(nèi)OXA可能通過激活皮層和基底前腦不同神經(jīng)元以及增加大腦前額葉皮層中乙酰膽堿和Glu的神經(jīng)傳遞來增強(qiáng)認(rèn)知功能。最近有研究者報(bào)道食欲素系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的OX1R和OX2R來改變存在潛在威脅刺激的認(rèn)知功能[14]。當(dāng)然，也存在其他因素通過間接影響大腦前額葉來調(diào)控認(rèn)知功能，例如老年大鼠鼻內(nèi)給予OXA可增加c-Fos在介導(dǎo)重要認(rèn)知功能腦區(qū)的表達(dá)，增加前額葉皮質(zhì)中乙酰膽堿外流，從而改變注意力[15]。

3. 食欲素在海馬區(qū)的調(diào)控

海馬區(qū)是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，可分為齒狀回、海馬、下托、前下托、傍下托及內(nèi)嗅皮質(zhì)。依據(jù)細(xì)胞形態(tài)、不同皮質(zhì)區(qū)發(fā)育的差異以及各種纖維通路的不同，將海馬分為C1、C2、C3及C4區(qū)。海馬區(qū)主要負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)，而食欲素可以直接投射到海馬區(qū)影響學(xué)習(xí)和記憶。上文提及在小鼠海馬內(nèi)注入OXA能改善A53T小鼠的依賴性早期記憶損傷，提示外源性食欲素治療可能是改善帕金森病早期認(rèn)知功能損害的潛在策略[12]。另外，食欲素可以作用于海馬和下丘腦使OX1R和OX2R水平升高，對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的認(rèn)知功能起關(guān)鍵作用。

同時(shí)，關(guān)于食欲素受體拮抗劑在海馬區(qū)對(duì)學(xué)習(xí)記憶調(diào)控的研究也進(jìn)行得如火如荼。雙食欲素受體拮抗劑Suvorexant可有效改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能障礙，提示該藥或有助于預(yù)防和治療阿爾茨海默病[16]。最近有實(shí)驗(yàn)表明OX1R拮抗劑SB-334867通過長(zhǎng)期抑制OX1R在空間學(xué)習(xí)和記憶中起突出作用，這一作用可能是通過減弱海馬CA1神經(jīng)元中的PLCβ3的作用而實(shí)現(xiàn)的[17]。此外，SB-334867可以阻斷海馬區(qū)食欲素受體對(duì)應(yīng)激后社交學(xué)習(xí)記憶障礙的進(jìn)展。除此之外，食欲素也可以通過其他腦區(qū)直接或間接影響認(rèn)知功能。 Zhao等[18]首次發(fā)現(xiàn)了食欲素能神經(jīng)元不僅影響異氟醚和地氟醚麻醉的維持和蘇醒，而且影響地氟醚麻醉的誘導(dǎo)，這種特異性效應(yīng)可能是由室旁丘腦核的OX-OX2R-PeFLH-PVT信號(hào)介導(dǎo)的，表明腦室旁核是食欲素調(diào)控地氟醚麻醉下產(chǎn)生意識(shí)變化的腦區(qū)。研究表明，包括抑郁、焦慮和成癮在內(nèi)的幾種神經(jīng)精神疾病患者存在食欲素功能障礙，行為變異性額顳癡呆患者腦脊液中OXA濃度升高，提示大腦額顳葉也是食欲素影響認(rèn)知功能的一部分[19]。何超（2019年）的研究證實(shí)內(nèi)嗅皮層食欲素神經(jīng)元纖維密度顯著高于海馬等其他空間記憶相關(guān)腦區(qū)，提示內(nèi)嗅皮層是食欲素能神經(jīng)元參與調(diào)控空間記憶的重要區(qū)域。當(dāng)然，研究食欲素系統(tǒng)如何影響認(rèn)知功能無疑是復(fù)雜且持久的工作，需要不斷探索。

三、總結(jié)與展望

食欲素是一種新型神經(jīng)肽，近年來對(duì)其及相關(guān)受體拮抗劑的研究越來越多，盡管許多研究已經(jīng)解釋了食欲素系統(tǒng)的重要問題，但也清楚顯示其復(fù)雜性。 因此，仍有懸而未決的問題，如食欲素影響接受全身麻醉老年患者認(rèn)知功能的具體機(jī)制是什么？是否為單一機(jī)制？食欲素和食欲素受體拮抗劑本身是相互拮抗的2種物質(zhì)，為何在改善認(rèn)知功能方面有一致性？這一系列問題也為研究者們提供了機(jī)會(huì)，啟發(fā)人們?cè)诿枥L食欲素系統(tǒng)傳導(dǎo)細(xì)胞、回路和突觸機(jī)制方面作進(jìn)一步研究，即未來可以食欲素系統(tǒng)直接調(diào)控認(rèn)知功能的具體信號(hào)通路或特異介導(dǎo)物質(zhì)為研究方向，為明確食欲素對(duì)大腦認(rèn)知功能調(diào)節(jié)的原理和制定治療干預(yù)的針對(duì)性策略提供參考。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Lin X， Chen Y， Zhang P， et al. The potential mechanism of postoperative cognitive dysfunction in older people. Exp Gerontol，2020，130：110791.

[2] 王振，寧連才，劉寶珠，等. 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙對(duì)帕金森病患者認(rèn)知功能的影響. 新醫(yī)學(xué)，2021，52（12）：929? -933.

[3] Schenning K J， Murchison C F， Mattek N C， et al. Sex and genetic differences in postoperative cognitive dysfunction： a longitudinal cohort analysis. Biol Sex Differ，2019，10（1）：14.

[4] Zhan G， Hua D， Huang N， et al. Anesthesia and surgery induce cognitive dysfunction in elderly male mice： the role of gut microbiota. Aging （Albany NY），2019，11（6）：1778-1790.

[5] Holmgaard F， Vedel A G， Rasmussen L S， et al. The association between postoperative cognitive dysfunction and cerebral oximetry during cardiac surgery： a secondary analysis of a randomised trial. Br J Anaesth，2019，123（2）：196-205.

[6] Durairaja A， Fendt M. Orexin deficiency modulates cognitive flexibility in a sex-dependent manner. Genes Brain Behav，2021，20（3）：e12707.

[7] 王淑娟，陶利軍. 老年腰椎手術(shù)全麻術(shù)后患者早期認(rèn)知功能與食欲素A的相關(guān)性研究. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2020，45（8）：845-850.

[8] Soya S， Sakurai T. Evolution of orexin neuropeptide system： structure and function. Front Neurosci，2020，14：691.

[9] Wang D， Guo Y， Li H， et al. Selective optogenetic activation of orexinergic terminals in the basal forebrain? and locus coeruleus promotes emergence from isoflurane anaesthesia in rats. Br J Anaesth，2021，126（1）：279-292.

[10] Blumenfeld R S， Ranganath C. The lateral prefrontal cortex and human long-term memory. Handb Clin Neurol，2019，163：221-235.

[11] 李巍，趙洪朋. 背外側(cè)前額葉活動(dòng)水平對(duì)拳擊運(yùn)動(dòng)員選擇性注意的影響. 中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2021，40（3）：208-215.

[12] Stanojlovic M， Pallais Y J J， Vijayakumar A， et al. Early sociability and social memory impairment in the a53t mouse model of Parkinsons disease are ameliorated by chemogenetic modulation of orexin neuron activity. Mol Neurobiol，2019，56（12）：8435-8450.

[13] Calva C B， Fayyaz H， Fadel J R. Increased acetylcholine and glutamate efflux in the prefrontal cortex following intranasal orexin-A （hypocretin-1）. J Neurochem，2018，145（3）：232-244.

[14] Soares V， de Andrade T， Canteras N S， et al. Orexin 1 and 2 receptors in the prelimbic cortex modulate threat valuation. Neuroscience，2021，468： 158-167.

[15] Calva C B， Fayyaz H， Fadel J R. Effects of intranasal orexin-A （hypocretin-1） administration on neuronal activation， neurochemistry， and attention in aged rats. Front Aging Neurosci，2019，11：362.

[16] Zhou F， Yan X D， Wang C， et al. Suvorexant ameliorates cognitive impairments and pathology in APP/PS1 transgenic? mice. Neurobiol Aging，2020，91：66-75.

[17] Kourosh-Arami M， Komaki A， Joghataei M T， et al. Phospholipase Cbeta3 in the hippocampus may mediate impairment of memory by long-term blockade of orexin 1 receptors assessed by the Morris water maze. Life Sci，2020，257：118046.

[18] Zhao S， Wang S， Li H， et al. Activation of orexinergic neurons inhibits the anesthetic effect of desflurane on consciousness state via paraventricular thalamic nucleus in rats. Anesth Analg，2021，133（3）：781-793.

[19] Roveta F， Marcinno A， Cremascoli R， et al. Increased orexin A concentrations in cerebrospinal fluid of patients with behavioural variant frontotemporal dementia. Neurol Sci，2022，43（1）：313-317.

（收稿日期：2021-03-18）

（本文編輯：洪悅民）