壽廣麗，駱嵩，朱方方，許媛媛，李有中，趙宏

(1. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233040； 2. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

研究顯示，糖尿病血糖控制與心腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，是腦卒中高危人群認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。糖尿病合并急性腦梗死患者神經(jīng)功能損害嚴(yán)重，相關(guān)致殘率高且預(yù)后差[3]。糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)是評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是獲得臨床廣泛認(rèn)可的描述腦卒中前血糖控制狀態(tài)的一個(gè)參數(shù)。近來(lái)研究針對(duì)HbA1c與急性腦梗死患者預(yù)后不良的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為腦卒中前的高水平HbA1c是患者預(yù)后不良的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4-5]，但在其他研究中尚未得到證實(shí)。因此，本研究旨在探討HbA1c與2型糖尿病合并急性腦梗死患者的早期神經(jīng)功能損傷及短期預(yù)后的相關(guān)性。

1 病例與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年1月至2020年11月蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的116例2型糖尿病合并急性腦梗死患者，其中男68例，女48例，平均年齡(66.36±9.06)歲。糖尿病診斷依據(jù)WHO糖尿病專家委員會(huì)(1999)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；急性腦梗死診斷依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》標(biāo)準(zhǔn)[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死發(fā)病后72 h 內(nèi)入院；診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2018》。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦栓塞；血液系統(tǒng)疾病及結(jié)締組織??；貧血和近3個(gè)月內(nèi)使用鐵、葉酸、維生素B12；惡性腫瘤；嚴(yán)重慢性肝腎疾病；3個(gè)月內(nèi)輸血史；本次發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)評(píng)分≥2分；孕產(chǎn)婦。

本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 試劑及主要儀器

血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒均購(gòu)自美康生物公司；HbA1c試劑盒購(gòu)自東曹生物科技有限公司。DXC800生化儀為美國(guó)貝克曼公司產(chǎn)品；HLC-723G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀為東曹生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.3 相關(guān)臨床資料收集

以問(wèn)診的方式收集患者的性別、年齡、吸煙史及高血壓史等相關(guān)資料。所有受試者入院后24 h內(nèi)由神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)完成美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。在隨訪3個(gè)月時(shí)，由神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師采用mRS評(píng)分評(píng)定患者在急性腦梗死發(fā)生后的預(yù)后情況。

收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg診斷為高血壓；規(guī)律吸煙至少每天5支，持續(xù)3年以上，即為具有吸煙史。

1.4 血樣采集及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 血樣采集 在受試者入院后次日清晨采集空腹(禁食10～12 h)肘靜脈血5 mL于分離膠/促凝劑管中；3 000 r/min離心10 min，收集上清液，用于生化指標(biāo)檢測(cè)。另采集靜脈血2 mL于在EDTA-2K管中，用于HbA1c檢測(cè)。

1.4.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 采用氧化酶法測(cè)定空腹血糖；采用CHOD-PAP底物法測(cè)定總膽固醇；采用GPO-PAP法測(cè)定三酰甘油；采用直接法-過(guò)氧化氫酶清除法測(cè)定HDL-C；采用直接法-保護(hù)性試劑法測(cè)定LDL-C。

1.4.3 高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c 取待測(cè)血清樣品加入樣本倉(cāng)后混合稀釋，稀釋后樣品注入分析柱，同時(shí)離子緩沖液從色譜倉(cāng)的雙泵注入分析柱；在分析柱的離子相互作用下，血紅蛋白成分出現(xiàn)分離然后通過(guò)流動(dòng)池；并用檢測(cè)器對(duì)各個(gè)分離后的各種血紅蛋白組分的吸光度進(jìn)行檢測(cè)，最后通過(guò)軟件收集并分析數(shù)據(jù)，計(jì)算HbA1c數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

根據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)，不推薦更寬松的超過(guò)8.5%的HbA1c控制目標(biāo)[8]，同時(shí)結(jié)合HbA1c測(cè)定結(jié)果，將116例2型糖尿病合并急性腦梗死患者分為HbA1c>8.2%組(n=54)和HbA1c≤8.2%組(n=62)。兩組年齡、性別以及常見(jiàn)腦血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙以及血脂水平(膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而空腹血糖、HbA1c、NIHSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料和生化指標(biāo)比較

2.2 2型糖尿病合并急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分與各因素線性回歸分析

以NIHSS評(píng)分為因變量，將總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、HbA1c作為自變量行多元線性回歸，結(jié)果顯示2型糖尿病合并急性腦梗死患者HbA1c與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.711，P<0.01)；調(diào)整空腹血糖后，HbA1c仍與NIHSS評(píng)分相關(guān)(P<0.01)；由此說(shuō)明HbA1c為2型糖尿病合并急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。

2.3 影響2型糖尿病合并急性腦梗死患者預(yù)后相關(guān)因素分析

根據(jù)mRS評(píng)分將患者分成預(yù)后良好組(mRS≤2分，n=67)和預(yù)后不良組(mRS>2分，n=49)，兩組一般資料及生化指標(biāo)見(jiàn)表2。將總膽固醇、空腹血糖、HbA1c作為自變量，以預(yù)后不良作為因變量，納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c是2型糖尿病合并急性腦梗死患者短期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

表2 糖尿病合并急性腦梗死患者預(yù)后影響因素的相關(guān)分析

2.4 HbA1c預(yù)測(cè)2型糖尿病合并急性腦梗死患者發(fā)生短期預(yù)后不良事件的價(jià)值

ROC曲線分析顯示，在空腹血糖>8.79 mmol/L時(shí)，曲線下面積(AUC)為0.685(P<0.01)，預(yù)測(cè)發(fā)生短期預(yù)后不良事件靈敏度為73.47%，特異度為64.18%；在HbA1c>8.3%時(shí)，AUC為0.842(P<0.01)，預(yù)測(cè)發(fā)生短期預(yù)后不良事件靈敏度為77.55%，特異度為80.60%；HbA1c的AUC明顯高于空腹血糖(P<0.01)。見(jiàn)圖1和表3。

圖1 ROC曲線分析空腹血糖和HbA1c預(yù)測(cè)2型糖尿病合并急性腦梗死患者短期預(yù)后不良事件

表3 空腹血糖、HbA1c預(yù)測(cè)發(fā)生短期預(yù)后不良事件的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在2型糖尿病合并急性腦梗死患者中，與HbA1c低水平患者相比，HbA1c高水平患者空腹血糖和NIHSS評(píng)分明顯增高，提示長(zhǎng)期高血糖的糖尿病患者發(fā)生急性腦梗死后其早期神經(jīng)功能損害更嚴(yán)重。值得注意的是，既往研究多注重于2型糖尿病患者HbA1c水平與其急性腦梗死及預(yù)后不良的相關(guān)性分析[9]。本研究中大部分受試者為2型糖尿病合并輕中度急性腦梗死患者，臨床上對(duì)該部分人群研究有限，因此本研究結(jié)果可作為對(duì)2型糖尿病合并輕中度急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷研究的一定補(bǔ)充。另有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者HbA1c超出目標(biāo)范圍(≥7%)是腦卒中和急性心肌梗死最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[10]；與健康對(duì)照組相比，急性腦梗死患者HbA1c明顯升高[11]。因此，對(duì)于2型糖尿病患者，長(zhǎng)期的高血糖水平會(huì)更大程度地?fù)p傷腦組織，不僅增加腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響腦功能損傷后的恢復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，短期預(yù)后不良組HbA1c和空腹血糖水平較預(yù)后良好組顯著增高；此外，ROC曲線分析顯示，HbA1c對(duì)2型糖尿病合并急性腦梗死患者發(fā)生短期預(yù)后不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值高于空腹血糖。然而有研究表明，空腹血糖是老年急性腦梗死患者院內(nèi)不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而HbA1c與此無(wú)關(guān)[12]；本研究結(jié)果與其不同，這可能由于人群選擇的異質(zhì)性、治療方式差異等所致。

本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，對(duì)于HbA1c的臨床價(jià)值仍需要行前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)。此外，本研究沒(méi)有納入糖尿病其他相關(guān)因素，如隨機(jī)血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗等。

綜上所述，HbA1c水平增高的2型糖尿病合并急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，短期不良預(yù)后差；HbA1c可能對(duì)評(píng)估2型糖尿病合并急性腦梗死患者的早期神經(jīng)功能損傷及短期預(yù)后有一定臨床參考價(jià)值。