支氣管肺發(fā)育不良與肺功能檢測

喬瑜，盧紅艷，鞠慧敏

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是極低出生體重和超低出生體重早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥及慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率不斷升高，而存活早產(chǎn)兒中BPD發(fā)病率也隨之上升[3]，BPD所引起的一系列后遺癥如反復(fù)呼吸道感染、氣道高反應(yīng)及持續(xù)至成年的呼吸系統(tǒng)慢性病等嚴重影響患者的生命安全及生存質(zhì)量。肺泡和肺血管發(fā)育變化是BPD最明顯的病理生理改變，持續(xù)的氣道和肺血管疾病可影響肺功能。在新生兒期BPD患兒已經(jīng)顯示出肺功能異常，早期肺功能檢測可協(xié)助識別BPD高危人群，降低成年期患慢性阻塞性肺疾病及其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病概率，提高患兒遠期生活質(zhì)量。本文綜述了BPD肺泡和肺血管發(fā)育特點、嬰幼兒肺功能檢測方法及指標、BPD患兒肺功能特征，以協(xié)助臨床進行盡早干預(yù)及治療。

1 “新型”BPD與肺發(fā)育

Northway等[4]于1967年首次提出“經(jīng)典型”BPD概念，多見于胎齡和出生體重相對較大早產(chǎn)兒，原發(fā)病大多有呼吸窘迫綜合征，接受長時間機械通氣及高濃度氧治療，主要病理特征為肺泡和氣道結(jié)構(gòu)嚴重破壞、肺嚴重纖維化。近年來，隨著圍產(chǎn)技術(shù)的進步，肺泡表面活性物質(zhì)及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用，無創(chuàng)輔助通氣等先進醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，BPD定義也在不斷更新，與高氧及氣壓傷相關(guān)的“經(jīng)典型”BPD逐漸被肺泡及肺血管發(fā)育異常的“新型”BPD取代。“新型”BPD可發(fā)生于極輕或未患呼吸窘迫綜合征并且較少接受機械通氣和氧療的極不成熟兒[5]，肺泡數(shù)量減少，肺結(jié)構(gòu)簡單化及肺微血管發(fā)育受限是其病理特點。

肺發(fā)育一般分為5個組織學(xué)階段，即胚胎期(4～7周)、假腺體期(7～17周)、小管期(16～26周)、囊泡期(24～38周)和肺泡期(36周～3歲)。囊泡期的開始與人類胎兒最早的生存期相關(guān)。肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生在胎齡26周左右開始，并逐漸增多，在胎齡30周左右開始分泌到氣道腔，這一階段還通過肺實質(zhì)及間質(zhì)的生長，不斷增加肺潛在氣體容量和表面積，為氣體交換提供解剖上的潛能，囊泡期對終末呼吸道分支很重要。肺泡期是肺泡發(fā)育和成熟的時期，現(xiàn)在普遍認為85%以上的肺泡是在出生后形成的。因此，肺在出生時是不成熟的，進一步發(fā)育完善需到3歲[6-7]。肺泡化在整個兒童和青少年時期持續(xù)存在，甚至持續(xù)到成年期[8]。 從出生(0～5 000萬個肺泡)到成年(超過3億個肺泡)肺泡表面積增加20倍。胎齡22～23周早產(chǎn)兒可以在肺形成的小管期開始通氣，在過去這種小胎齡早產(chǎn)兒很難存活，但近年隨著新生兒治療護理技術(shù)發(fā)展，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、早期肺表面活性物質(zhì)及機械通氣應(yīng)用等，小胎齡早產(chǎn)兒存活率明顯提升。26周胎齡時，肺剛完成小管化，其囊泡中尚無肺泡結(jié)構(gòu)，需再過4～6周肺泡才能發(fā)育，若在宮內(nèi)，胎兒的肺繼續(xù)從小管期向囊泡期過渡，但早產(chǎn)會終止這些階段的肺發(fā)育。因經(jīng)歷初始復(fù)蘇、吸氧、機械通氣、肺部和全身感染相關(guān)的炎癥損傷等多重打擊，小管期和囊泡期的肺損傷阻滯了隨后肺泡和肺血管發(fā)育，這就是“新型”BPD。肺泡發(fā)育持續(xù)至成年期，故因BPD造成肺發(fā)育停滯的影響也將持續(xù)至生后數(shù)年，相應(yīng)肺功能也較同齡人降低。早期進行肺功能動態(tài)檢測，能更好地了解BPD患兒肺功能降低程度以及降低持續(xù)的時間等。

2 兒童肺功能檢測方法及參數(shù)

肺功能檢測測定相關(guān)呼吸生理指標，量化呼吸系統(tǒng)功能的缺陷和異常，早期發(fā)現(xiàn)肺、氣道病變，辨別肺功能異常類型(阻塞型、限制型、混合型)，鑒別呼吸困難原因，尋找病變部位，判斷肺功能損害程度，對評估疾病嚴重程度及其預(yù)后、評定藥物或手術(shù)等治療效果具有重要作用[9]。目前廣泛應(yīng)用于兒童尤其嬰幼兒肺功能測試的方法有潮氣呼吸法，阻斷法，體積描記法，脈沖振蕩法，氣道反應(yīng)性測定(激發(fā)試驗、舒張試驗)等。

潮氣呼吸法是指自然或用藥物入睡的患兒通過面罩平穩(wěn)呼吸，由傳感器采集患兒流量信號，并通過流量信號積分獲得容積信號，繪制出潮氣呼吸流量-容積曲線[10]。潮氣呼吸法測定參數(shù)包括潮氣量(VT)、呼吸頻率(RR)、吸呼比(Ti/Te)、達峰時間比(TPTEF/TE)、達峰容積比(VPTEF/VE)、流量-容積曲線(TBFV)、50%潮氣量時呼氣流速與潮氣呼氣峰流速之比(TEF50/PTEF)、25%或75%潮氣量時呼氣流速(TEF25、TEF75)等。潮氣呼吸法簡單方便，是目前嬰幼兒肺功能檢測最常用的方法，可以觀察其肺通氣、換氣功能，明確氣道阻塞情況。單次阻斷法是于吸氣末瞬間阻斷氣流，從而得出吸氣末肺泡內(nèi)壓，可測定新生兒肺順應(yīng)性及氣道阻力，該方法簡便、無創(chuàng)、可信。但當患兒呼吸頻率快、阻塞程度重時，氣道與肺泡壓力難以達到平衡，該方法會阻斷失敗。主要參數(shù)有呼吸系統(tǒng)的阻力(Rrs)及順應(yīng)性(Crs)。體積描記法是指將患兒置于密閉的體描箱，當其呼吸時，因胸腔內(nèi)氣體壓力(肺泡壓)和容積變化導(dǎo)致體描箱內(nèi)氣體壓力和容積的改變，該法能測量所有的靜態(tài)和動態(tài)肺容積。測定參數(shù)包括殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)和肺總量(TLC)、氣道阻力(Raw)等。脈沖振蕩法是需要外加信號源的檢測方式，在兒童平靜呼吸基礎(chǔ)上，測定氣道阻力及阻力具體的部位，以獲得呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性。其主要檢測指標包括呼吸總阻抗(Z)、總氣道阻力(R5)、中心氣道阻力(R20)、周邊彈性阻力(X5) 等。

以上肺功能檢測參數(shù)，歸納起來主要包括以下幾類：肺容量指標(VT、RV、FRC、TLC等)，通氣功能指標(TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF50/PTEF、TEF25、TEF75等)，換氣功能指標(肺一氧化碳彌散量等)，肺力學(xué)指標(Z、R5、R20、X5、Crs等)。

BPD患兒肺泡數(shù)量少，肺結(jié)構(gòu)簡單，肺微血管發(fā)育障礙，肺順應(yīng)性較差，且患兒年齡小，無法自主配合，臨床上常采用潮氣呼吸法、阻斷法、脈沖振蕩法和體積描記法來測定。以上肺功能檢測方法無須患兒主動配合，適用于BPD患兒長期隨訪，數(shù)據(jù)重復(fù)性好，測量精確、靈敏[9]。臨床上可根據(jù)BPD患兒不同年齡段特點，選擇合適的肺功能檢測方法，各種方法可結(jié)合使用，互相補充。

3 BPD患兒肺功能特點

TEF25主要反映小氣道阻力，國內(nèi)外對BPD早產(chǎn)兒及非BPD早產(chǎn)兒進行的幾項縱向研究表明[11-13]，BPD早產(chǎn)兒伴有小氣道梗阻。顏云盈等[11]將62例BPD早產(chǎn)兒與188例非BPD早產(chǎn)兒進行潮氣呼吸法肺功能比較，結(jié)果顯示BPD早產(chǎn)兒出院后1周、矯正月齡6個月時TPTEF/TE(%)為23.67±8.67、31.45±4.68，VPTEF/VE(%)為23.64±3.67、32.57±7.35，TEF25(mL/s)為31.65±8.36、40.64±16.32；同時段的非BPD早產(chǎn)兒TPTEF/TE為36.35±10.97，39.95±3.14，VPTEF/VE(%)為33.48±5.78、36.12±7.88，TEF25(mL/s)為35.64±9.06、43.68±11.85。由此可見，BPD早產(chǎn)兒TPTEF/TE、VPTEF/VE及TEF25均較非BPD組低(P均<0.05)，其可能原因為BPD組患兒由于早產(chǎn)中斷了正常肺發(fā)育，肺泡數(shù)量少、結(jié)構(gòu)簡單，肺容量降低，肺泡代償性增大，順應(yīng)性降低，氣道纖維化加重，管腔狹窄，從而導(dǎo)致氣道阻力增大。TEF75主要反映大氣道阻力，吉玲等[14]對243例輕度BPD早產(chǎn)兒、51例中度BPD早產(chǎn)兒、61例重度BPD早產(chǎn)兒在糾正胎齡40～44周時進行潮氣呼吸法肺功能比較，發(fā)現(xiàn)其TEF75(mL/s)分別為57.62±17.87、64.83±13.67、61.62±15.6，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明BPD 患兒大氣道阻力無明顯變化，這與張靜等[15]運用體積描記法檢測的肺功能結(jié)果相同，提示臨床對于BPD早產(chǎn)兒治療應(yīng)更加注重小氣道管理。

與非BPD早產(chǎn)患兒相比，極低出生體重BPD嬰幼兒FRC及Crs降低[15-16]，McEvoy等[16]對20例BPD早產(chǎn)兒在矯正胎齡34～36周時采用氮氣沖洗法及單次阻斷法，對20例出生胎齡為34～36周非BPD早產(chǎn)兒在生后96 h內(nèi)進行肺功能測試，BPD組早產(chǎn)兒FRC(mL/kg)為18.9±3.0，較非BPD組(26.2±4.4)降低(P<0.001)；BPD組早產(chǎn)兒Crs(mL/cmH2O)為0.80±0.23，較非BPD組(1.29±0.26)降低(P<0.001)。推測其可能在高濃度氧、炎癥等多種因素干擾下，BPD患兒正常肺泡發(fā)育停滯，肺泡化受損，導(dǎo)致肺順應(yīng)降低、擴張受限。國外一些研究結(jié)果顯示[17-19]，僅1/3的BPD患兒通過肺功能測試顯示出對支氣管擴張劑有反應(yīng)，并且隨時間推移反應(yīng)減弱；由于BPD氣道不可逆的結(jié)構(gòu)性改變，在出生后24個月內(nèi)，BPD患兒支氣管擴張劑的應(yīng)答從最初的30%降至20%[20]，提示需要密切監(jiān)測BPD病情進展，預(yù)防重度BPD發(fā)生。對BPD患兒要關(guān)注其肺功能指標變化情況，判斷某些指標是否在持續(xù)惡化以便采取相應(yīng)的臨床措施。

BPD患兒因氣流阻塞在嬰幼兒時期容易發(fā)生喘息，臨床上易與嬰幼兒支氣管哮喘混淆。張亞芥等[21]對29例BPD伴喘息患兒以及33例肺功能阻塞程度與BPD組一致的嬰幼兒哮喘患者進行潮氣呼吸肺功能測試，對兩組都使用支氣管擴張劑治療3個月后，再次進行肺功能檢測。嬰幼兒哮喘組和BPD組在治療前肺功能各項參數(shù)比較無明顯差異；治療后BPD組和哮喘組VT(mL/kg)為7.36±2.09、8.20±1.30，TPTEF/TE(%)為17.02±1.35、27.53±2.37，VPTEF/VE(%)為20.57±2.36、28.06±2.11，BPD組患兒VT更低、TPTEF/TE、VPTEF/VE明顯下降(P均<0.05)。這說明，兩組患兒同時應(yīng)用支氣管擴張劑治療后，嬰幼兒哮喘組肺功能改善明顯，而BPD組肺功能無明顯變化，BPD和哮喘患兒在抗哮喘治療后肺功能恢復(fù)情況有差異。因此，在臨床上治療喘息患兒時，應(yīng)辨別其喘息可能的原因，以便選用合適的治療方法，肺功能檢測有助于進行哮喘的診斷。

4 不同程度BPD患兒肺功能演變

在對不同程度BPD患兒行肺功能檢測時發(fā)現(xiàn)，輕度、中度和重度BPD患兒肺功能指標之間存在明顯差異。隨著BPD程度加重，各組肺功能下降明顯[22-23]。BPD患兒肺功能會隨著時間推移而改善，BPD患兒生后接受一系列干預(yù)措施，如保護性肺通氣方法及控制補液量等，使BPD患兒肺功能得到一定程度追趕，但輕度、中度和重度BPD患兒肺功能發(fā)展則隨著時間變化產(chǎn)生不同的特點。

輕度及中度BPD早產(chǎn)兒隨著年齡增加逐漸成熟，肺功能指標也逐漸改善，而重度BPD早產(chǎn)兒肺功能指標無明顯改善甚至更差。李瑞等[24]將73例BPD早產(chǎn)兒根據(jù)嚴重程度分為輕度組41例，嚴重組32例，另選取45例非BPD早產(chǎn)兒作為對照組，在矯正月齡12個月時測量其潮氣呼吸肺功能，輕度組TPTEF/TE(%)、VPTEF/VE(%)、TEF25(mL/s)分別為29.03±5.50、32.02±4.95、63.87±14，嚴重組分別為28.14±4.94、30.59±4.62、59.88±14.13，對照組分別為31.31±5.42、33.61±5.07、68.57±11.26；將各組指標進行比較，發(fā)現(xiàn)輕度BPD組與對照組各項指標大致相同，而嚴重組TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF25低于對照組(P均<0.05)，意味著在12個月時輕度BPD患兒氣流阻塞情況得到緩解，嚴重BPD患兒氣道阻塞程度并未明顯改善。嚴重BPD患兒小氣道發(fā)育較差，氣流受限難以恢復(fù)。

Lai等[25]將161例非BPD早產(chǎn)兒與34例輕中度BPD早產(chǎn)兒和26例重度BPD早產(chǎn)兒進行比較，測量各組在矯正月齡6、12、18、24個月時的Rrs、Crs、用力肺活量(FVC)、VT數(shù)值，發(fā)現(xiàn)隨著時間的增加，輕、中度早產(chǎn)兒各項指標逐漸改善，這與Moschino等[26]的研究結(jié)果相同；與無BPD和輕、中度BPD早產(chǎn)兒相比，重度BPD早產(chǎn)兒在每個測量時間點(直到24個月大)的VT和Crs顯著降低，Rrs更高。嚴重BPD患兒在6歲半時的第1秒肺活量(FEV1)和FVC仍明顯異常[27]。

一項研究顯示，在24名重度BPD患者中，2/3的受試者FEV1和FVC隨著時間的推移而惡化[28]。這意味著嚴重BPD患兒在進入成年期后仍存在明顯的氣道阻塞，這些患兒無法在24歲時達到預(yù)期的最佳肺功能峰值[26]。肺功能在達到頂峰后隨著年齡增長而下降，在早產(chǎn)和肺發(fā)育中斷的情況下，個體可能無法獲得足夠的肺儲備，以適應(yīng)成年后預(yù)期肺功能下降。因此，有嚴重BPD病史的成年人隨著年齡增長可能更容易患慢性阻塞性肺疾病[29]。

由此可見，雖然不同程度BPD早產(chǎn)兒肺功能均在早期較非BPD早產(chǎn)兒差，但輕度及中度BPD早產(chǎn)兒能隨時間推移而改善，而重度BPD早產(chǎn)兒則會出現(xiàn)肺功能進一步惡化的危險。因此，早期識別重度BPD患兒對后續(xù)肺損傷修復(fù)及治療至關(guān)重要。

5 BPD預(yù)測

研究表明[30-31]，順應(yīng)性對BPD有預(yù)測價值。Bhutani等[30]對121名早產(chǎn)兒出生后患BPD的概率進行分析，在出生后4～7 d檢測其肺功能，用Crs≤0.5 mL/cmH2O預(yù)測BPD發(fā)生的敏感度為56.1%，特異度為87.6%。Graff等[32]對60例患有呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒在生后3 d內(nèi)肺順應(yīng)性進行研究，其中13例為出生后2周內(nèi)死于呼吸衰竭的死亡組，另外47例為存活組，存活組的平均Crs(mL/cmH2O)為0.83±0.33，死亡組為0.35±0.19，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Crs≤0.45 mL/cmH2O預(yù)測了13例嬰兒死亡中的11例，Crs>0.45 mL/cmH2O預(yù)測了47例存活組中的45例，特異度為81%，敏感度為89%。生命早期的Crs測量有助于預(yù)測呼吸窘迫綜合征繼發(fā)呼吸衰竭的預(yù)后。以上研究提示，早期檢測肺順應(yīng)性不僅能夠預(yù)測BPD，而且能幫助識別易發(fā)生呼吸衰竭的早產(chǎn)兒。

其他BPD預(yù)測指標包括FRC、TEF50/PTEF等。一項對100名中位胎齡為28周且出生后6 h內(nèi)進行機械通氣嬰兒的肺功能研究發(fā)現(xiàn)[33]，出生后第2天FRC<19 mL/kg，對BPD患兒的預(yù)測敏感度為60%，特異度為81%，陽性預(yù)測值為81%，陰性預(yù)測值為61%。May等[34]采取氦氣稀釋法及阻斷法測定早產(chǎn)兒生后不同時間點FRC及Crs，發(fā)現(xiàn)FRC及Crs均較低者更易發(fā)展成中重度BPD。Bentsen等[35]將18例中重度BPD患兒與15例無或輕度BPD患兒對比發(fā)現(xiàn)，中重度BPD患兒在生后48 h內(nèi)的TEF50/PTEF顯著高于無或輕度BPD患兒，通過受試者工作特征曲線分析顯示，包含TEF50/PTEF、出生體重Z評分和性別的復(fù)合模型的曲線下面積為0.893。組合模型的最佳臨界點為0.785，評分>0.785可以預(yù)測BPD，該值的敏感度和特異度分別為66.7%和100%。

目前對肺功能指標能否預(yù)測BPD仍持不同意見。Kirpalani等[36]對58例呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒肺順應(yīng)性和肺阻力進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)第1～4天的肺順應(yīng)性和肺阻力均不能預(yù)測BPD，但第3天的胎齡和通氣指數(shù)(呼吸機頻率×最大吸氣壓力)可以預(yù)測BPD。在一項對104例平均胎齡為27～30周的呼吸機依賴早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，出生體重在(1 010±343)g時會使早產(chǎn)兒發(fā)展成為BPD的可能性增大[37]。上述研究結(jié)論的不同，提示肺功能指標對BPD的預(yù)測價值有待進一步研究。隨著肺功能檢測技術(shù)不斷開展，臨床應(yīng)用增多，樣本含量逐漸增大，將有利于肺功能指標與BPD預(yù)測研究的深入。

6 總結(jié)

新型BPD以肺泡數(shù)量減少、肺結(jié)構(gòu)簡單化、肺微血管發(fā)育受限為特點。BPD患兒早期表現(xiàn)出小氣道梗阻，呈固定性阻塞，順應(yīng)性下降，阻力升高，肺活量相關(guān)指標下降明顯。隨著時間的推移，雖有部分指標得到改善，但重度BPD患者肺功能仍較非BPD患者差，這些患兒進入成年期仍存在明顯的氣道阻塞，且無法到達其肺功能峰值。做好BPD患兒肺功能長期隨訪，早期識別重度BPD患者，及時采取相應(yīng)措施，對減少后期并發(fā)癥至關(guān)重要。