朱理珂

河南神火集團(tuán)總醫(yī)院，河南 商丘 476600

非酒精性脂肪性肝炎是臨床常見(jiàn)的代謝性疾病，病理特征為肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性，隨著病情進(jìn)展可演變?yōu)楦窝?、肝硬化以及肝癌，雖然臨床學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，但是尚無(wú)法完全明確判斷，多考慮與脂質(zhì)代謝、炎性因子釋放有關(guān)［1-2］。隨著臨床研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在非脂肪性脂肪肝的發(fā)生、進(jìn)展中，腸道菌群的“腸-肝軸”發(fā)揮著重要作用，腸道菌群紊亂、腸道內(nèi)毒素產(chǎn)生等，可導(dǎo)致炎性因子表達(dá)增高、肝臟功能負(fù)擔(dān)加重，加重肝損傷等［1］，因此能否將改善腸道功能作為新的治療靶點(diǎn)成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)在部分非酒精性脂肪性肝炎的治療中采用益生菌聯(lián)合沙格列汀治療，效果確切。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河南神火集團(tuán)總醫(yī)院2018 年1 月至2020年1 月收治的180例非酒精性脂肪性肝炎患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表達(dá)法將其分為兩組。研究組：男52例，女38例，年齡（54.49±4.44）歲，年齡范圍25～70 歲；脂肪肝指數(shù)（FLI）：<30 者32例，30～60 者30例，>60 者28例。對(duì)照組：男54例，女36例，年齡（54.38±4.50）歲，年齡范圍26～70歲；脂肪肝指數(shù)（FLI）：<30 者33例，30～60 者30例，>60 者27例。兩組研究者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行肝臟彩超，符合中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南［3］；（2）年齡范圍18～70 歲；（3）治療依從性良好；（4）知曉研究全部?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）飲酒史、自身免疫性、藥物性、病毒性及遺傳性肝病患者；（2）妊娠期或哺乳期者；（3）藥物成分過(guò)敏者；（4）半年內(nèi)有護(hù)肝藥、降糖調(diào)脂藥及減肥藥使用史者。

1.3 方法

兩組均口服沙格列?。ˋstra Zeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160090，規(guī)格：5 mg），5 mg/次，1 次/d；研究組則同時(shí)服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：0.5 g），1.5 g/次，3 次/d。兩組均干預(yù)12 周。用藥期間均保持健康的飲食方式、生活方式，包括禁止飲酒、控制體重、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

觀察指標(biāo)：治療前、治療后1 年抽取腹肘靜脈血5 mL，AU680 全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)），檢測(cè)肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）等；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清高分子量脂聯(lián)素（HMW-APN）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。以肝臟超聲檢查結(jié)果作為臨床治療效果判定參考指標(biāo)。痊愈：肝臟回聲正常，肝臟內(nèi)血管結(jié)構(gòu)清晰；顯效：改善≥2 個(gè)級(jí)別；有效：改善1 個(gè)級(jí)別；無(wú)效：彩超顯示無(wú)改善甚至加重［4］?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

研究組、對(duì)照組治療總有效率分別為94.44%、68.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較［例（%）］

2.2 肝功能指標(biāo)比較

治療前，研究組、對(duì)照組ALT、TG、TC 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)明顯下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

注：t1、P1代表治療前兩組比較；t2、P2代表治療后兩組比較。

2.3 炎性因子比較

治療前，研究組、對(duì)照組HMW-APN、TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HMW-APN 明顯增加，TNF-α 明顯下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎性因子比較（μg/L，）

表3 兩組炎性因子比較（μg/L，）

注：同組治療前后比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)比較

研究組用藥期間未見(jiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組6例皮疹、3例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.47，P=0.002）。

3 討論

近年來(lái)隨著人們生活水平的提高、生活習(xí)慣的改變，非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病率持續(xù)升高［5］，已經(jīng)成為肝臟最常見(jiàn)疾病之一。隨著微生物宏基因組測(cè)序平臺(tái)、宏基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制的研究更加廣泛，而能否從微生態(tài)學(xué)角度評(píng)價(jià)本病發(fā)生、發(fā)展，并以此為靶點(diǎn)進(jìn)行有效的治療成為研究重點(diǎn)［6-7］。

目前臨床治療非酒精性脂肪肝炎主要通過(guò)抗氧化、減少胰島素抵抗、保護(hù)肝細(xì)胞等方面開(kāi)展，沙格列汀作為二肽基肽酶-4 抑制劑,在動(dòng)物試驗(yàn)及臨床中試驗(yàn)中，藥物能夠更好地影響氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白酶表達(dá)、影響胰島素信號(hào)通路,更好地抑制胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而達(dá)到治療效果［8-9］，但是鑒于現(xiàn)有的研究數(shù)量較少，且關(guān)于其治療效果、作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步探討。腸道菌群是人體內(nèi)復(fù)雜的共生系統(tǒng)，不僅包括傳統(tǒng)意義的腸道細(xì)菌群，同時(shí)包括病毒、細(xì)菌核原生動(dòng)物等。大量研究證實(shí)，其中98%以上為細(xì)菌，當(dāng)受到外源性、內(nèi)源性因素等共同刺激時(shí)，腸道菌群失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致急性的免疫反應(yīng)，大量分泌TNF-α，通過(guò)致敏作用激活SREBP-1c基因片段等基因表達(dá)，加速肝細(xì)胞脂肪變形［10-11］。張瑜等［12］在對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常人比較，危險(xiǎn)人群尤其是肥胖人群的厚壁菌數(shù)量顯著增加，擬桿菌數(shù)量下降，二者比例失調(diào)，而李東浩等［13］在動(dòng)物試驗(yàn)中亦進(jìn)行了證實(shí)。

本次研究中，研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且在治療后1 年的檢測(cè)中，患者ALT、TG、TC 等指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），分析認(rèn)為益生菌能夠?qū)δc上皮細(xì)胞核因子L-B 途徑產(chǎn)生抑制，調(diào)控絡(luò)氨酸蛋白激酶-1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子-3 信號(hào)通路，影響細(xì)胞的增殖、分化、免疫及凋亡，并下調(diào)對(duì)TG、TC 合成相關(guān)基因表達(dá)，抑制肝細(xì)胞脂肪變性［14-15］。HMW-APN 由脂肪細(xì)胞分泌，通過(guò)促進(jìn)游離脂肪酸氧化，對(duì)TG、TC 合成進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)可自身反饋抑制，研究組治療后HMW-APN 水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），患者TNF-α 水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），由此可見(jiàn)，在沙格列汀治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌治療，可達(dá)到抗炎的效果，這對(duì)于肝臟酶學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常有積極意義。對(duì)照組有9例不良反應(yīng)，研究組無(wú)不良反應(yīng)，分析認(rèn)為與益生菌可保護(hù)胃腸道功能，降低藥物毒性有關(guān)。

總之，益生菌聯(lián)合沙格列汀治療非酒精性脂肪性肝炎能夠調(diào)節(jié)血清炎性因子水平，改善患者肝功能，同時(shí)降低藥物毒性。但是本研究受到時(shí)間、樣本的限制,研究存在一定的局限性,實(shí)際應(yīng)用還需得到更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。