《中醫(yī)方劑大辭典》含斑蝥方劑的用藥規(guī)律分析*

王曉翠 魏彥寧 牛 陽

斑蝥，別名“斑貓”“螌蝥”“螌蛩”“斑蠔”等，為芫青科昆蟲南方大斑蝥(MylabrisphalerataPallas)或黃黑小斑蝥(MylabriscichoriiLinnaeus)的全蟲，其味辛性熱、有大毒，歸肝、胃、腎經(jīng)，有破血逐瘀、散結消癥、攻毒蝕瘡的功效，可用于治療癥瘕、頑癬、瘰疬、癰疽不潰、惡瘡死肌[1]以及經(jīng)閉、痛經(jīng)、肝炎等疾病[2]。斑蝥素是斑蝥的有效成分也是其毒性來源，無論內(nèi)服或外用，稍有不慎極易發(fā)生急、危、重性中毒反應[3]；而斑蝥素衍生物合成制劑如去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺等雖毒性降低，但仍存在消化道不良反應及肝腎毒性[4,5]。由此可見，斑蝥及其制劑的安全性是導致其臨床使用范圍受限的主要原因。故本研究以“減毒增效”為出發(fā)點，收集、整理《中醫(yī)方劑大辭典(第4冊)》[6]中含斑蝥方劑并分析其用藥配伍規(guī)律，為斑蝥的臨床合理應用提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 方劑篩選以《中藥大辭典·下冊》[2]中所列斑蝥及其別名為檢索詞，由2名人員進行分別檢索并篩選出藥物組成中包含斑蝥的方劑，排除方名不同但組成、功效、用藥途徑相同或相近的方劑，獲得236首方劑，并對其進行二次篩選，得到154首藥物組成≤10味的方劑。

1.2 方劑整理和錄入將236首方劑按照編號、方名、方源、組成、功效、主治、炮制方法、用法、用藥途徑的順序依次錄入Microsoft Excel 2019工作表中，建立數(shù)據(jù)庫。參照《中藥大辭典·下冊》[2]對中藥名稱進行規(guī)范和統(tǒng)一，如“斑貓”“螌蝥”統(tǒng)一為“斑蝥”“剛子”“江子”統(tǒng)一為巴豆等。再將二次篩選得到的154首方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5)。

1.3 數(shù)據(jù)分析分別對236首方劑用藥途徑、劑型、主治疾病以及斑蝥的炮制方法、特殊用法(取其氣而不用其質(zhì))進行頻數(shù)統(tǒng)計。再運用中醫(yī)傳承輔助平臺的“基本信息統(tǒng)計”和“方劑分析”功能，分別對154首含斑蝥的內(nèi)服(90首)、外用(64首)方劑進行藥物頻次統(tǒng)計和組方規(guī)律分析。軟件中的“支持度個數(shù)”表示某個AB藥物組合同時出現(xiàn)的頻次(支持度個數(shù)=方劑數(shù)量×支持度，支持度(%)表示該藥物組合同時出現(xiàn)的概率)，“置信度”表示當A藥物出現(xiàn)時B藥物同時出現(xiàn)的概率(參數(shù)越接近1，A出現(xiàn)后B出現(xiàn)的幾率越高)[7]。由于本研究所涵蓋的藥物數(shù)據(jù)集分布相對分散，故設置置信度為0.6，篩選出支持度個數(shù)為5、支持度為6%(表示90首內(nèi)服方劑中至少出現(xiàn)5首含某個斑蝥配伍組合的方劑，占該內(nèi)服方劑總數(shù)的6%)的內(nèi)服方劑和支持度個數(shù)為7、支持度為11%(含義同上)的外用方劑，對其進行用藥規(guī)律的網(wǎng)絡化展示。

2 結果與分析

2.1 含斑蝥方劑用藥途徑、劑型、制備輔料及主治疾病分布在236首含斑蝥方劑中，內(nèi)服方劑149首(63.14%)，外用方劑84首(35.59%)，內(nèi)服外用均可方劑3首(1.27%)。除外用方劑中的斑蝥酊(《中醫(yī)皮膚病學簡編》)和斑蝥膏(《醫(yī)事啟源》)2首單方外，其余234首均為復方。內(nèi)服方劑劑型以丸劑、散劑為主，其中絕大多數(shù)方劑以鹽湯、溫酒、糯米粥等調(diào)服送下而非煎服，蜜、面、醋、酒依次是丸劑常用的制備輔料；外用方劑劑型除涂擦、貼敷等常規(guī)用法外，還可納陰戶、纴于疔瘡內(nèi)和鼻中嗅，劑型以散劑、膏劑、酊劑及浸劑為主，油常用來調(diào)敷散劑，豬脂、臘脂常用于制作膏劑，酊劑及浸劑制備溶劑以酒或酒精、醋多見。內(nèi)服、外用方劑的劑型及制備輔料與《中華人民共和國藥典·一部》[1](以下簡稱《中國藥典》)基本保持一致。以用藥途徑區(qū)分含斑蝥方劑主治疾病(頻數(shù)≥10)，內(nèi)服方劑多用于治療體內(nèi)外腫塊性疾病(如瘰疬、疝氣、癥瘕積聚、痰核、疙瘩)、傳染性疾病、瘡瘍諸瘺等皮膚病、婦科諸疾和急性疼痛；外用方劑多用于治療癬病、瘡瘍等皮膚病，含斑蝥方劑多用于治療實證性疾病，與《毒性本草類纂》[8]中所言“取其以毒攻毒，然惟實者可用”一致。見表1。

表1 不同用藥途徑的含斑蝥方劑的主治疾病頻數(shù)分布(頻數(shù)≥10)

2.2 斑蝥的炮制和特殊用法236首方劑中，明確記載斑蝥入藥制備輔料或方法的方劑有105首，包括94首內(nèi)服方劑和11首外用方劑。內(nèi)服方劑以使用斑蝥炮制品為主，占比97.87%，其中67首明確記載了斑蝥炮制的輔料和方法，有25首方劑僅記載了炮制方法；外用方劑中記載斑蝥入藥品種和炮制方法的方劑僅有11首?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》指出斑蝥“用炒米以奪氣”，故無論內(nèi)服或外用，糯米拌炒是斑蝥炮制的主要方法，這也是《中國藥典》[1]所記載的斑蝥唯一的炮制方法。使用斑蝥生品入藥的內(nèi)服方劑有內(nèi)消散(《萬病回春·卷八》)以及救生散(《外科正宗·卷四》)，外用方劑僅有僵蠶散(《圣濟總錄·卷一三七》)。見表2。

表2 105首方劑中斑蝥炮制輔料和方法分類

2.3 斑蝥的特殊用法149首內(nèi)服方劑中，有22首方劑涉及斑蝥的特殊用法。除立神丹、止痛丸2首方劑中斑蝥是“氣、質(zhì)同用”外，其余20首方劑均為“取斑蝥之氣而不用其質(zhì)”，此種用法多用于治療疝氣。見表3。

表3 22首內(nèi)服方劑中斑蝥“取其氣而不用其質(zhì)”用法分布

2.4 154首含斑蝥方劑的藥物配伍規(guī)律分析236首方劑中藥物組成≤10味的方劑占比超過60%，故在此基礎上排除單方、藥物組成相同的復方以及方劑中明確指出“去斑蝥不用”的內(nèi)服、外用方劑，篩選出154首方劑進行藥物配伍規(guī)律分析。

2.4.1 不同用藥途徑方劑中與斑蝥配伍的藥物頻數(shù)分析154首含斑蝥方劑中，90首內(nèi)服方劑涉及159味藥，麝香的出現(xiàn)頻數(shù)最高；64首外用方劑涉及107味藥，巴豆是最為常見的配伍藥物。見表4。

2.4.2 不同用藥途徑的含斑蝥方劑的配伍規(guī)律運用中醫(yī)傳承輔助平臺分別對90首內(nèi)服方劑和64首外用方劑進行藥物配伍規(guī)律分析的網(wǎng)絡化展示。見圖1、圖2。

表4 不同用藥途徑方劑中與斑蝥配伍的藥物頻數(shù)分布(≥10)

3 討論

現(xiàn)代藥理學研究證實斑蝥素具有抗腫瘤、升高白細胞以及增強機體免疫、抗纖維化和抗氧化損傷的作用[9]。目前斑蝥及其制劑研究多集中在輔助治療原發(fā)性肝癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的臨床療效觀察和藥理機制研究[10]。除此之外，有少數(shù)文獻報道將其用于治療狼瘡性腎炎、乙肝肝硬化、慢性支氣管炎、尖銳濕疣、面癱等疾病[11-15]。由此可見，無論內(nèi)服或外用，古今運用斑蝥治療實性病為主，但現(xiàn)代使用斑蝥制劑所治療的疾病譜明顯縮窄。斑蝥的內(nèi)服用藥方式也由傳統(tǒng)的炮制品與他藥配伍后入丸散劑轉(zhuǎn)變?yōu)橐园唑苌锖铣芍苿?如去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺等)以及含斑蝥中成藥(如復方斑蝥膠囊)為主；外用用藥方式除涂擦、貼敷外還增加了靜脈注射(如含斑蝥提取物的艾迪注射液和含斑蝥衍生物制劑班寧注射液)。上述含斑蝥衍生物制劑的開發(fā)和應用正是利用現(xiàn)代科技手段，為達到斑蝥“減毒增效”目的的具體實踐，但肝腎功能不全者仍需慎用[16]。或許可以從《中醫(yī)方劑大辭典(第4冊)》[6]中含斑蝥方劑的組方用藥分析中獲得臨床使用斑蝥及其制劑“減毒增效”的一些啟示。

圖1 含斑蝥內(nèi)服方劑常用藥物組合關聯(lián)性網(wǎng)絡

圖2 含斑蝥外用方劑常用藥物組合關聯(lián)性網(wǎng)絡

盡管目前尚未見到針對具有解斑蝥毒作用的某種食物或藥物的系統(tǒng)研究，但通過查閱資料發(fā)現(xiàn)，鹽、糯米、大豆、豬膏、甘草、生雞蛋清等均有解斑蝥毒的作用，如“斑蝥毒，用豬膏、大豆汁、戎鹽、藍汁及鹽湯煮豬膏及巴豆并解之”(《本草經(jīng)集注》)、“稻米能行營衛(wèi)中血積，解斑蝥毒”(《本草綱目》)、“其中毒者……急以生雞子清三四枚灌之”(《種福堂公選良方》)，清代醫(yī)書《驗方新編》及《家用良方》中也收載了用甘草膏、六一散解斑蝥毒的簡便方[17，18]。這在斑蝥“減毒”方面提供了一些研究思路。

徐靈胎云：“凡藥之用，或取其氣……或取其質(zhì)……各以其所偏勝而即資之療疾”[19]。斑蝥為大毒之品，內(nèi)服安全窗極窄，“取其氣不用其質(zhì)”是一種特殊的、安全性較高的“減毒”方式。此法可用于治療以氣滯為主要病機的疝氣、瘰疬、積證等，斑蝥與川楝子、茴香、檳榔、石菖蒲等同炒而去其不用，猶為峻劑中之輕劑，借其極厲之氣作為向?qū)В侥軟_鋒陷陣、直搗中堅，如2首導氣丸中以斑蝥拌炒檳榔，“下氣者得破氣者而益悍”以“攻發(fā)堅壘”[6]即是此理。此外，斑蝥還可與大棗、糯米、何首烏、補骨脂等補益藥同煨、同炒后去其不用，亦是考慮機體正虛的一面，如《靈藥秘方》記載飛龍奪命丹治療婦人月經(jīng)不行、瘀血作痛或癥瘕痞塊時可加米炒斑蝥內(nèi)服，但虛弱者去斑蝥單取米用[20]。從理論上來講，斑蝥的這種用法不僅提升了方劑的整體藥效，同時兼顧了人體正氣，尤適用于治療虛實夾雜證。

炮制是減輕斑蝥毒性的重要手段。除 “米拌炒法”外，《中藥大辭典·下冊》[2]記載了將斑蝥于甘草湯內(nèi)浸泡、曬干后再同米拌炒的炮制方法。古籍中記載斑蝥的炮制方法還有麩炒、面炒、醋煮、牡蠣熬制等。有研究比較了斑蝥生品、米炒、烘制、麩炒、堿制等不同炮制方法對斑蝥素含量的影響，認為堿制法是較為理想的斑蝥炮制方法，但其推廣應用仍需進一步驗證[21]?！吨袊幍洹穂1]中記載斑蝥入藥時還需去除頭、足、翅，本研究中絕大多數(shù)方劑中也明確標注如此。有研究表明，頭足翅部位斑蝥素含量低，屬于非藥用部位，而且米炒后該部位的致癌元素含量增高[22]。由此可見，炮制和去除頭足翅是減輕斑蝥毒性的科學方法。

對154首方劑進行藥物配伍規(guī)律分析后發(fā)現(xiàn)，藥物頻數(shù)統(tǒng)計結果以及關聯(lián)規(guī)則分析結果基本保持一致，即內(nèi)服與外用方劑中與斑蝥配伍的藥物較為集中，如麝香、巴豆、雄黃、蜈蚣、全蝎、乳香、沒藥等在內(nèi)服和外用方劑中均有出現(xiàn)。內(nèi)服方劑可用于治療瘰疬、癥瘕積聚、疝氣、疼痛等疾病，故配伍大黃、牽牛子、輕粉、朱砂、硇砂、僵蠶、穿山甲以逐積攻毒、軟堅散結，全蝎、水蛭、芫青、胡椒、乳香、沒藥、干漆以破瘀散結、通絡止痛，桂心、甘草、黑豆、枳殼以扶正；外用方劑主要用于治療癬病及瘡瘍病，故多配伍硫磺、砒石、白礬、土荊皮、木槿皮以解毒利濕、殺蟲止癢，全蝎、蜈蚣、冰片、蟾酥以搜邪通絡止痛，乳香、沒藥、白及、輕粉以活血斂瘡生肌。網(wǎng)絡化展示，無論內(nèi)服或外用，藥物組合模式均以含斑蝥藥對形式(即兩階關聯(lián)規(guī)則)為主，而除斑蝥之外的其他藥物彼此之間交叉配伍并不多見。麝香、巴豆、雄黃是與斑蝥配伍的核心藥物，其中麝香味辛性溫，有活血散結、消腫止痛的功效，“凡氣滯為病者，俱宜用之”且“能蝕一切癰瘡膿”[2]；巴豆味辛性熱，能殺斑蝥毒，“蕩練五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，去惡肉”[23]；雄黃味辛苦性溫，“搜肝氣，瀉肝風，消涎積”“治癰疽腐肉”并能“殺百蟲毒”[2]。由此可見，此3藥與斑蝥相須為用，內(nèi)服可加大破血消癥之力，外用則增強攻毒蝕瘡之功。從組方用藥來看，絕大多數(shù)藥物是以“增效”的身份與斑蝥配伍的，其中不乏貴重藥如麝香及毒性藥如雄黃、巴豆、硫磺、輕粉、干漆等，臨床已極少使用。取而代之的是對中藥提取物或中藥復方協(xié)同斑蝥“增效”作用的研究，如動物實驗表明艾迪注射液中的人參、黃芪、刺五加提取物能調(diào)節(jié)腫瘤細胞和正常細胞凋亡相關蛋白的表達，對斑蝥提取物有一定的“增效”作用[24]；臨床觀察也表明中藥復方(健脾扶正湯加減)和中藥提取物制劑(復方苦參注射液)聯(lián)合復方斑蝥膠囊可以增強腫瘤患者免疫功能[25，26]。

綜上，本研究以探尋斑蝥“減毒增效”的用藥配伍規(guī)律為出發(fā)點，對《中醫(yī)方劑大辭典(第2冊)》[20]中含斑蝥方劑進行全面分析，旨在從該類方劑的用藥途徑、制備方法、主治疾病、藥物配伍規(guī)律以及斑蝥的特殊用法、炮制方法等方面獲得斑蝥“減毒增效”的啟示，為臨床合理使用斑蝥制劑提供理論參考和依據(jù)。