西妥昔單抗對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者的近期療效及CEA、SCC、CA50、Caveolin-1表達(dá)的影響

安靜

【摘要】 目的：探討西妥昔單抗對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者療效及腫瘤標(biāo)志物、Caveolin-1表達(dá)的影響。方法：選取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的104例食管鱗狀細(xì)胞癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組52例。對(duì)照組給予順鉑+氟尿嘧啶化療方案治療，觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶化療方案治療。比較兩組臨床療效、Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率、血清腫瘤標(biāo)志物水平[癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）]、生存期指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組失訪3例、未嚴(yán)格執(zhí)行化療方案2例，對(duì)照組失訪2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治療后，觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于對(duì)照組的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CEA、SCC、CA50水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。第1、2、3個(gè)療程后，觀察組Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者治療效果顯著，能夠提升患者的疾病控制率和客觀緩解率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制Caveolin-1的陽(yáng)性表達(dá)，延長(zhǎng)患者的生命周期，治療安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 食管鱗狀細(xì)胞癌 順鉑 氟尿嘧啶 西妥昔單抗 腫瘤標(biāo)志物

Effect of Cetuximab on the Expression of CEA， SCC， CA50 and Caveolin-1 in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma/AN Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -159

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cetuximab on the expression of tumor markers and Caveolin-1 in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Method： A total of 104 patients with esophageal squamous cell carcinoma admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2017 to March 2019 were selected， they were divided into observation group and control group according to random number table method， 52 cases in each group. The control group was treated with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy， while the observation group was treated with Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy. The clinical efficacy， positive expression rate of Caveolin-1， serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma associated antigen （SCC）， sugar chain antigen 50 （CA50）]， survival indices and incidence of adverse reactions were compared between two groups. Result： In the observation group， 3 patients were lost to follow-up and 2 patients did not strictly follow the chemotherapy regimen， while in the control group， 2 patients were lost to follow-up and 2 patients voluntarily withdrew from the study， they were eliminated. After treatment， the objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of the observation group were 44.68% （21/47） and 63.83% （30/47）， respectively， which were higher than 25.00% （12/48） and 41.67% （20/48） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， CEA， SCC and CA50 levels of both groups were lower than those before treatment， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After the first， second and third course， the positive expression rates of Caveolin-1 of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） of the observation group were longer than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy is effective in the treatment of patients with esophageal squamous cell carcinoma， which can improve the disease control rate and objective remission rate， reduce the level of tumor markers， inhibit the positive expression of Caveolin-1， prolong the life cycle of patients with good safety.

[Key words] Esophageal squamous cell carcinoma Cisplatin Fluorouracil Cetuximab Tumor markers

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.038

食管癌為臨床常見的上消化道惡性腫瘤，是食管上皮細(xì)胞在各種誘因的作用下導(dǎo)致的癌變，病理分型以鱗癌居多[1-2]。食管癌在發(fā)病早期無(wú)明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為隱約的食物梗噎感、胸骨后燒灼感[3-4]。此時(shí)多已失去最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，化療已成為治療食管癌的主要手段，部分食管癌術(shù)后患者給予化療可提升食管癌患者的治療效果。DF化療方案是以順鉑+氟尿嘧啶雙藥聯(lián)合治療方案，經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)踐已發(fā)展成為食管癌化療的一線方案，也是目前中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦的結(jié)腸癌化療方案[5-6]。但長(zhǎng)期應(yīng)用后對(duì)患者的病灶癌細(xì)胞的控制力下降，并有著較強(qiáng)的不良反應(yīng)，療效提升動(dòng)力不足，仍需要聯(lián)合其他治療手段以提高患者的治療效果。近些年生物制劑的快速發(fā)展，靶向分子藥物不斷開發(fā)應(yīng)用于臨床，使得食管癌的藥物治療進(jìn)入了靶向治療時(shí)代。西妥昔單抗則是一種具有靶向單克隆抗體類生物制劑，可靶向阻斷對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中有促進(jìn)作用的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGFR），進(jìn)而發(fā)揮高效的抗腫瘤作用[7-8]。為此，本研究選取食管鱗狀細(xì)胞癌患者，實(shí)施西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案治療，觀察評(píng)估其對(duì)患者的治療效果及癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）、Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的104例食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管癌，符合文獻(xiàn)[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）食管癌組織分型為鱗癌;（3）均為中晚期患者，預(yù)計(jì)生存周期≥3個(gè)月;（4）患者對(duì)本研究化療治療方案能夠耐受;（5）患者依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神類疾病;（2）臨床觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)不完善。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組52例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并自愿參與本項(xiàng)研究。

1.2 方法 對(duì)照組給予DF化療方案治療，在給藥前0.5～1 h時(shí)給予西咪替丁注射液（生產(chǎn)廠家：山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37023309，規(guī)格：2 mL︰0.2 g）2 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注;給予患者注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，每個(gè)療程的第1～5天滴注;給予注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375，規(guī)格：10 mg） +0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，劑量為40 mg/m2，每個(gè)療程的第1～3天滴注，以21 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案治療，DF化療給藥方案與對(duì)照組完全相同，同時(shí)患者給予西妥昔單抗治療，在給藥前0.5～1 h時(shí)給予西咪替丁注射液使用方法和劑量同對(duì)照組，給予西妥昔單抗注射液（商品名：愛必妥，生產(chǎn)廠家：德國(guó)默克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050095，規(guī)格：100 mg︰50 mL）加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注給藥，初始劑量為400 mg/m2，其后每次給藥劑量為250 mg/m2，每周給藥1次，治療9周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組療效。在3個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)估，完全緩解（CR）：CT探查顯示患者食管癌病灶完全消失持續(xù)超4周;部分緩解（PR）：患者的病灶體積減小超過(guò)50%，持續(xù)超4周;穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%持續(xù)超4周;進(jìn)展（PD）：患者食管癌病灶無(wú)減小[9]?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組化療開始前后的腫瘤標(biāo)志物水平。采集患者的空腹靜脈血5 mL，以Sigma1-14型高速離心機(jī)（德國(guó)西格瑪公司）進(jìn)行離心，5 000 r/min，離心10 min后分離得到血清標(biāo)本，采用放射免疫分析法檢測(cè)組織癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）水平。（3）比較兩組化療開始前、化療第1、2、3個(gè)療程結(jié)束后的Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率，采用免疫組化法進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)儀器MAGLUMI4000型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（廈門海菲生物公司），檢測(cè)試劑盒購(gòu)置于德國(guó)R-Biopharm公司，陽(yáng)性表達(dá)由免疫組化分析儀檢測(cè)得出。（4）比較兩組生存周期。兩組患者經(jīng)為期18個(gè)月的隨訪，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）即時(shí)間是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間?？偵嫫冢∣S）指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料包括CEA、SCC、CA50、DFS、PFS、OS等用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料臨床療效、Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率、不良反應(yīng)發(fā)生率以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組失訪3例、未嚴(yán)格執(zhí)行化療方案2例，對(duì)照組失訪2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治療后觀察組ORR、DCR分別為44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于對(duì)照組的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組CEA、SCC、CA50水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CEA、SCC、CA50水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率比較 治療前，兩組Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;第1、2、3個(gè)療程后，觀察組Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組生存周期比較 隨訪18個(gè)月，觀察組進(jìn)展12例，無(wú)進(jìn)展生存期為（7.11±1.02）個(gè)月，對(duì)照組進(jìn)展21例，無(wú)進(jìn)展生存期為（5.09±0.86）個(gè)月。兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.772，P=0.000）。觀察組死亡6例，總生存時(shí)間為（12.98±2.76）個(gè)月，對(duì)照組死亡17例，生存時(shí)間為（9.02±2.09）個(gè)月。兩組總生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.983，P=0.000）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.28%（10/47）、14.58%（7/48），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.724，P>0.05），見表5。

3 討論

近些年由于各種因素的影響，如工作、生活壓力的增加，不良生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣的形成。目前，臨床對(duì)于食管癌的治療主要是手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)藥物治療。其中化療是食管癌患者治療的主要手段，部分失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)的患者以化療為主，而有一些手術(shù)患者也需進(jìn)行術(shù)后的輔助化療進(jìn)一步提高治療效果。在化療方案選擇中，以順鉑和氟尿嘧啶組成的雙藥聯(lián)合化療方案是食管癌患者的主要治療方案，該化療方案也是美國(guó)NCCN指南和中國(guó)CSCO指南明確推薦應(yīng)用于中晚期食管癌患者的一線治療方案。氟尿嘧啶的應(yīng)用干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，順鉑通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞的DNA的堿基對(duì)的破壞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，因此兩藥合用可從不同的作用途徑達(dá)到協(xié)同增效的目的[10-11]。本研究中對(duì)照組患者以單純的DF化療方案治療，雖療效尚可，但ORR、DCR仍有可上升的空間。

近些年隨著生物制劑的發(fā)展及靶向治療藥物的不斷進(jìn)展，各種單抗類抗腫瘤藥物在食管癌的治療中體現(xiàn)出了較好的效果。本研究中觀察組患者在DF方案治療期間給予西妥昔單抗治療，患者的ORR、DCR得到顯著提升，表明西妥昔單抗的輔助應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高食管癌患者的治療效果。這是因?yàn)槲魍孜魡慰故墙鼛啄曛鸩綉?yīng)用于臨床的一種靶向抗腫瘤藥物，該藥為特異性針對(duì)EGFR、IgG1的單克隆抗體生物制劑，其作用機(jī)理是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性配體和EGFR的結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGFR和其他配體，進(jìn)而阻斷相關(guān)激酶的磷酸化作用，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖分化，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13]。而大多數(shù)食管癌患者中均存在EGFR的高表達(dá)，即EGFR過(guò)度表達(dá)與食管癌的發(fā)病進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)，而西妥昔單抗正是通過(guò)阻斷食管癌患者的EGFR過(guò)表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。本研究中，觀察組治療后CEA、SCC、CA50水平均低于對(duì)照組（P<0.05），表明經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案的應(yīng)用能顯著抑制食管癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而降低機(jī)體的腫瘤標(biāo)志物水平。

Caveolin-1是一種細(xì)胞表面的穴樣內(nèi)陷中的主要膜內(nèi)在蛋白，是Caveolae家族中的一員，本質(zhì)上是一種存在于細(xì)胞膜表面的整合膜蛋白。在細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、分化、遷移、凋亡等的調(diào)控中有重要作用。隨著研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在各項(xiàng)腫瘤患者人群中呈現(xiàn)高表達(dá)。何苗[15]在研究中表明食管癌鱗癌患者Caveolin-1多呈陽(yáng)性高表達(dá)，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖分化、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，并與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)[16-17]。本研究中，觀察組第1、2、3個(gè)療程結(jié)束后的Caveolin-1陽(yáng)性表達(dá)率均低于對(duì)照組（P<0.05），從分子生物學(xué)角度有力證明了西妥昔單抗應(yīng)用對(duì)于食管癌患者的顯著治療作用[18]。這可能是因?yàn)槲魍孜魡慰雇ㄟ^(guò)阻斷EGFR受體，通過(guò)對(duì)與EGFR受體結(jié)合的酪氨酸激酶的抑制作用，繼而破壞了Caveolin-1的結(jié)構(gòu)和功能，降低其陽(yáng)性表達(dá)率。在遠(yuǎn)期療效對(duì)比中，觀察組患者的PFS、OS等生存期指標(biāo)均高于對(duì)照組，表明西妥昔單抗的應(yīng)用能夠改善患者的治療效果，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖速度，延緩患者的生存周期[19-20]。觀察組以西妥昔單抗治療，不良反應(yīng)未顯著增加，主要是該藥為單克隆抗體類生物制劑，相比于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，其安全性大大提高。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者治療效果顯著，能夠提升患者的疾病控制率和客觀緩解率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制Caveolin-1的陽(yáng)性表達(dá)，延長(zhǎng)患者的生命周期，治療安全性良好。西妥昔單抗的輔助應(yīng)用可為食管鱗狀細(xì)胞癌患者的療效提升提供新的思路。

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（收稿日期：2021-07-05） （本文編輯：張明瀾）