外周血MPO、NLR、hs-CRP對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后主要不良心臟事件的預(yù)測(cè)價(jià)值*

武智曉，李杰，王勃

（南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科四病區(qū)，河南南陽(yáng)473000）

ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction， STEMI）是心血管疾病死亡的常見(jiàn)原因[1]，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention， PCI）是治療STEMI 的重要手段，可有效恢復(fù)靶血管血液灌注，降低心臟負(fù)荷，改善心功能，降低早期病死率[2-3]。PCI 術(shù)后STEMI 患者可因血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化病變等出現(xiàn)主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE），影響PCI 手術(shù)效果及預(yù)后。早期預(yù)測(cè)PCI術(shù)后MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡早采取防治措施對(duì)改善STEMI 患者預(yù)后意義重大。

炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病發(fā)展中具有重要作用[4-5]，高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity-C reactive protein， hs-CRP）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio， NLR）是方便、快捷的炎癥檢測(cè)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)，hs-CRP、NLR 與心肌梗死患者PCI 術(shù)后院內(nèi)MACE 的發(fā)生及其病情嚴(yán)重程度有關(guān)[6-7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase， MPO）促進(jìn)粥樣斑塊形成、脫落，并繼發(fā)病理改變[8]。但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏MPO、NLR、hs-CRP 預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的相關(guān)報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2020年8月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的178 例STEMI 患者。其中，男性106 例，女性72 例；年齡42～80 歲，平均（59.83±7.14）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[9]STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②癥狀出現(xiàn)后至PCI 時(shí)間＜12 h；③PCI 術(shù)后常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板、他汀類(lèi)藥物、低分子肝素治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有血管畸形病變、顱內(nèi)器質(zhì)性病變者；②伴有心力衰竭、心肌病、心肌炎；③存在認(rèn)知或溝通障礙者；④肝、腎等重要臟器功能?chē)?yán)重障礙；⑤伴有免疫缺陷、傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；⑥依從性差者；⑦無(wú)法配合完成本研究者。

1.3 資料收集

收集STEMI 患者PCI 基本資料及生物化學(xué)指標(biāo)。術(shù)前包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）、基礎(chǔ)疾病、腦卒中史、吸煙史、飲酒史、甘油三酯（Triglycerides， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、總膽紅素、血肌酐、尿酸、尿素氮、血乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood count， WBC）、血小板計(jì)數(shù)（Platelets， PLT）、纖維蛋白原、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、胱抑素C（cystatin C， Cys C）、肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ， cTn Ⅰ）、肌酸激酶（creatine kinase， CK）及外周血MPO、NLR、hs-CRP；術(shù)中包括靶血管直徑、靶病變長(zhǎng)度、植入支架數(shù)。

1.4 外周血MPO、NLR、hs-CRP的測(cè)定

采集患者術(shù)前空腹靜脈血液3 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，收集血清，采用深圳邁瑞血液分析儀（BC-6800 型）檢測(cè)血常規(guī)，統(tǒng)計(jì)患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR 值；采用上海雷勃公司酶標(biāo)儀（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）測(cè)定MPO、hs-CRP，試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma 公司。

1.5 病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)方法

AMI 組患者入院后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，采用Gensini 積分[10]系統(tǒng)評(píng)價(jià)血管病變狹窄程度，Gensini積分≤40 分患者為輕度狹窄組，＞40～80 分患者為中度狹窄組，≥80 分患者為重度狹窄組。

1.6 預(yù)后判斷方法

所有患者PCI 手術(shù)前后根據(jù)個(gè)體情況給予抗凝、抗血小板、降血脂、降血糖、控制血壓、營(yíng)養(yǎng)心肌等常規(guī)治療。PCI 術(shù)后隨訪1年，每月通過(guò)電話(huà)或門(mén)診復(fù)查等形式隨訪1 次，將隨訪期間出現(xiàn)的再發(fā)心肌梗死、新發(fā)心力衰竭、靶血管病變重建、嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、心源性猝死等心血管事件者作為MACE 組，其他STEMI 作為未發(fā)生MACE 組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)；影響因素的分析用逐步多因素Logistic回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病情嚴(yán)重程度STEMI 患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平變化

178 例STEMI 患者中，輕度狹窄患者43 例（24.16%），中度狹窄患者87 例（48.88%），重度狹窄患者48 例（26.97%）。

輕、中、重度狹窄組的MPO、NLR、hs-CRP 比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較：重度狹窄組均高于輕、中度狹窄組（P＜0.05），中度狹窄組高于輕度狹窄組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同病情嚴(yán)重程度STEMI患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平比較 （±s）

表1 不同病情嚴(yán)重程度STEMI患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平比較 （±s）

注：①與輕度狹窄組比較，P ＜0.05；②與中度狹窄組比較，P ＜0.05。

hs-CRP/（mg/L）9.94±1.56 12.89±2.11①16.98±2.89①②80.635 0.000組別n NLR輕度狹窄組中度狹窄組重度狹窄組F 值P 值43 80 48 MPO/（mg/L）62.08±9.21 85.31±11.89①97.59±14.04①②50.963 0.000 3.29±0.50 4.59±0.89①6.10±1.23①②66.307 0.000

2.2 MACE發(fā)生情況

178 例患者截至隨訪結(jié)束，共6 例失訪。剩余172 例患者中，21 例出現(xiàn)MACE（11 例再發(fā)心肌梗死，1 例新發(fā)心力衰竭，5 例靶血管病變重建、3 例嚴(yán)重心力衰竭、1 例心源性猝死），剩余151 例未發(fā)生MACE。

2.3 MACE 組與未發(fā)生MACE 組患者臨床資料比較

MACE 組與未發(fā)生MACE 組患者性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、腦卒中史、TG、TC、HDL-C、ALT、AST、總膽紅素、血肌酐、尿酸、尿素氮、血乳酸、WBC、PLT、MMP-9、cTnⅠ、CK、靶血管直徑、靶病變長(zhǎng)度、植入支架數(shù)比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

MACE 組與未發(fā)生MACE 組患者LDL-C、LVEF、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MACE 組患者LVEF 低于未發(fā)生MACE 組，LDL-C、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 均高于未發(fā)生MACE 組。見(jiàn)表2。

表2 MACE組與未發(fā)生MACE組患者臨床資料比較

2.4 STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的多因素Logistic回歸分析

以STEMI 患者PCI 術(shù)后是否發(fā)生MACE 為因變量（否=0，是=1），LVEF、LDL-C、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 為自變量（自變量賦值為原始數(shù)值），引入水準(zhǔn)是0.05，剔除水準(zhǔn)是0.10。進(jìn)行逐步多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：Cys C [=3.662（95% CI：1.507，8.899）]、MPO [=3.725（95%CI：1.533，9.052）]、NLR [=4.088（95% CI：1.682，9.935）]、hs-CRP [=5.089（95% CI：2.094，12.367）]、LDL-C [=6.385（95% CI：2.627，15.518）]是影響STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 外周血MPO、NLR、hs-CRP 對(duì)STEMI 患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線(xiàn)結(jié)果顯示，外周血MPO、NLR、hs-CRP及3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的敏感性分別為71.43%（95%CI：0.477，0.878）、76.19%（95% CI：0.525，0.909）、76.19%（95% CI：0.525，0.909）和71.43%（95% CI：0.477，0.878），特異性分別為73.51%（95% CI：0.656，0.802）、72.19%（95% CI：0.642，0.790）、71.52%（95%CI：0.635，0.784）和91.39%（95%CI：0.854，0.951），曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）分別為0.749（95% CI：0.650，0.849）、0.758（95% CI：0.657，0.859）、0.775（95% CI：0.675，0.876）和0.898（95%CI：0.835，0.962）。見(jiàn)表4和圖1。

表4 外周血MPO、NLR、hs-CRP預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的參數(shù)

圖1 外周血MPO、NLR、hs-CRP預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的ROC曲線(xiàn)

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致STEMI 的主要原因，PCI 是臨床治療STEMI 的首選方案。炎癥反應(yīng)參與STEMI 患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展、破裂、血栓形成及PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈重要病理生理改變過(guò)程[4-5]。PCI 雖然屬于微創(chuàng)手術(shù)，但仍伴隨侵入性操作，可刺激或促進(jìn)機(jī)體應(yīng)激、炎癥反應(yīng)[11]。PCI可在早期有效恢復(fù)血液灌注，但也具有增加局部微血栓脫落、堵塞遠(yuǎn)端微循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)，可能出現(xiàn)遠(yuǎn)端慢血流或無(wú)復(fù)流，增大PCI 術(shù)后MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床早期預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)，可盡早采取防治措施，有助于降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外有研究顯示，hs-CRP、NLR、MPO 與患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 有關(guān)[12-14]，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)研究報(bào)道STEMI 患者PCI 術(shù)前MPO、NLR、hs-CRP 水平與患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，以及對(duì)PCI 術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，重度狹窄組外周血MPO、NLR、hs-CRP 均高于輕、中度狹窄組，中度狹窄組又高于輕度狹窄組，提示外周血MPO、NLR、hs-CRP 與STEMI 患者冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度有關(guān)。逐步多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，Cys C、MPO、NLR、hs-CRP、LDL-C 是影響STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立因素。hs-CRP 屬于時(shí)相反應(yīng)蛋白，是重要炎癥標(biāo)志物之一，可直接反映心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥狀態(tài)、穩(wěn)定性。hs-CRP 正常生理水平較低，當(dāng)機(jī)體組織發(fā)生炎癥反應(yīng)或血管損傷后，會(huì)釋放大量炎癥細(xì)胞，造成炎癥級(jí)聯(lián)擴(kuò)增反應(yīng)，病情越重，hs-CRP 升高越明顯[15]。hs-CRP 可與干擾素、脂多糖等因子協(xié)同作用，產(chǎn)生過(guò)量活性氧、氧自由基，激活單核巨噬系統(tǒng)、炎性介質(zhì)，造成或加劇血管內(nèi)皮功能損傷，激活凝血因子，誘導(dǎo)血栓形成，增大MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在STEMI 患者中，炎癥反應(yīng)刺激中性粒細(xì)胞合成、分泌，中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞后可與活化的血小板結(jié)合，激活血管生成因子、白細(xì)胞介素4 等多種細(xì)胞因子，并黏附于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，加速血管壁炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化及血栓生成；此外中性粒細(xì)胞可分泌活性氧、精氨酸酶等產(chǎn)物，抑制STEMI 患者T 淋巴細(xì)胞活性，影響免疫功能，進(jìn)而提高M(jìn)ACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TAN 等[16]研究顯示，MPO 水平與STEMI 患者的斑塊侵蝕相關(guān)。MPO具有促炎及氧化應(yīng)激作用，可通過(guò)氧化LDL-C，生成氧化型LDL-C，加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并促進(jìn)氧化型LDL-C 沉積于STEMI 患者病變血管處。氧化型LDL-C 可趨化單核細(xì)胞向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移、分化，生成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致早期脂質(zhì)斑點(diǎn)；氧化型LDL-C還可降解細(xì)胞外基質(zhì)、抑制基質(zhì)沉積、縮小斑塊纖維帽厚度、降低斑塊穩(wěn)定性，促進(jìn)脂質(zhì)斑塊形成、破裂、出血、脫落。SHI 等[17]發(fā)現(xiàn)MPO 增加與心肌梗死患者LVEF 降低、心室重構(gòu)惡化相關(guān)，MPO 水平與患者病情關(guān)系密切，同時(shí)也側(cè)面反映高水平MPO 心肌梗死患者M(jìn)ACE 發(fā)生概率高。ROC 曲線(xiàn)結(jié)果顯示，外周血MPO、NLR、hs-CRP 聯(lián)合預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE 的特異性、AUC 最大，提示3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 的效能良好。

綜上所述，外周血MPO、NLR、hs-CRP 與STEMI患者病情有關(guān)、，PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 有關(guān)。3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)STEMI 患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACE 效能良好，且MPO、NLR、hs-CRP 簡(jiǎn)單易得，具有臨床推廣價(jià)值。受時(shí)間、精力等方面限制，本研究?jī)H隨訪了STEMI 患者PCI 術(shù)后1年MACE 發(fā)生情況，后期可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。