白 先，宋宗良

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，咸陽 712000）

假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism，PHP）典型表現(xiàn)為手足麻木、抽搐，也可表現(xiàn)為四肢骨折、癲癇發(fā)作、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征、生長發(fā)育遲緩、牙周損害、皮膚結(jié)節(jié)、心肌病等。實驗室檢查明確示低血鈣、高血磷、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高或正常、低尿鈣、低尿磷等特點。50%的患者易出現(xiàn)大腦、軟組織、肌腱、韌帶等處磷酸鈣的沉積，顱內(nèi)鈣化多呈多發(fā)性、對稱性、多形性，依次發(fā)生在基底節(jié)區(qū)、小腦齒狀核、丘腦、半卵圓中心、皮髓質(zhì)交界區(qū)等[1-2]，故部分患者腦電圖也可有損害表現(xiàn)，是導(dǎo)致“癲癇”樣發(fā)作和智力障礙的原因。陜西中醫(yī)藥大學(xué)2020年5月收治PHP患者1例，現(xiàn)將診治情況報道如下。

1 臨床資料

患者，女，10歲零3個月，因“間斷性暈厥4個月，加重1周”于2020年5月26日入院。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，智力正常，毛發(fā)分布正常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。突眼征陰性，甲狀腺未捫及腫大。心肺腹無異常，無趾指畸形，四肢肌力、肌張力正常。病理反射陰性。面神經(jīng)叩擊征陽性，束臂加壓實驗弱陽性。血、尿、糞便常規(guī)正常。PTH 148.90 pg·mL-1，血鈣1.49 mmol·L-1，離子鈣0.75 mmol·L-1，磷2.75mmol·L-1，血磷2.57mmol·L-1，促甲狀腺激素（TSH）：5.420 mIU·L-1，骨源性堿性磷酸酶（BAP）200 U·L-1，25-羥基VIT-D為16.37 mmol·L-1；微量元素：鈣0.89 mmol·L-1；凝血系列：D-二聚體8.34 mg·L-1，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）104.7 mg·L-1，睪酮0.21 nmmol·L-1，肝功指標(biāo)無異常，自身抗體系列均提示陰性；24 h尿鉀21.7 mmol，24 h尿氯144.3 mmol，24 h尿鈣0.94 mmol。初步診斷：低鈣血癥待查、PHP。入院后給予5%的葡萄糖注射液100 mL+葡萄糖酸鈣注射液20 mL輸液泵靜脈輸液，口服給予碳酸鈣D 600 mg/次（bid）、骨化三醇0.25 μg（bid）、維生素D滴劑400單位（qd）治療后查25-羥基VITD為25.83 nmmol·L-1，鈣0.89 mmol·L-1，血鎂正常，PTH為148.90 pg·mL-1，24 h尿鈣0.94 mmol，睪酮0.21 nmmol·L-1，雙能X線吸收法測骨密度結(jié)果正常。心電圖示長QTc間期。核醫(yī)學(xué)SPECT甲狀旁腺顯像、甲狀腺靜態(tài)顯像均未見明顯異常。行雙下肢動靜脈B超、心臟B超、右心聲學(xué)造影排除血栓可疑性，結(jié)果未見異常。經(jīng)治療后復(fù)查D-二聚體為0.57 mg·L-1、FDP為2.6 mg·L-1、D-二聚體為0.48 mg·L-1，F(xiàn)DP為2.1 mg·L-1，血鈣為1.90 mmol·L-1，離子鈣為0.95 mmol·L-1，血磷2.58 mmol·L-1，25-羥基VIT-D為17.59 nmol·L-1，PTH 156.60 pg·mL-1，患者癥狀明顯改善，行相關(guān)基因檢測示Gs蛋白α亞基（Gs proteinα subunit，GNAS）基因IA區(qū)甲基化異常。最終診斷：假性PHP（PHP-Ib型）。出院后囑患者繼續(xù)口服鈣爾奇、骨化三醇、維生素D滴劑，3月后隨訪未再出現(xiàn)暈厥、抽搐癥狀。

2 討論

本病與特發(fā)性PHP鑒別：特發(fā)性甲狀旁減常有手足抽搐反復(fù)發(fā)作史，Chvostek征陽性、Trousseau征陽性，如有血鈣降低（低于2 mmol·L-1）、血磷增高（高于2 mmol·L-1），且排除腎功能不全者，基本可以確診。如血清PTH測定結(jié)果降低或滴注外源性PTH后尿磷與尿cAMP顯著增加，可確診。當(dāng)出現(xiàn)顱腦廣泛性鈣化、Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥（albright's hereditary osteodystrophy，AHO）表現(xiàn)時，進行PTH和微量元素測定更有利于明確診斷。

假性PHP以靶器官對PTH抵抗為主要特點，是先天性遺傳基因缺陷病，主要為X性染色體顯性遺傳，也可為常染色體顯性或隱性，臨床以PTH為主的多種激素信號通路受損為特點[3-4]。該病根據(jù)注射牛PTH后尿液中的cAMP水平，把PHP分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型的尿cAMP和尿磷水平未升高，而Ⅱ型的尿cAMP升高，尿磷未升高。Ⅰ型根據(jù)臨床癥狀和基因缺陷類型分為Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三種亞型。Ⅰa型由母體GNAS基因突變導(dǎo)致功能缺陷引起[5]。此型發(fā)病年齡小，以癲癇樣發(fā)作或雙手搐搦為起病表現(xiàn)，存在AHO表型，除了對PTH完全抵抗外，還存在其他激素如TSH、生長激素釋放激素、促性腺激素的抵抗表現(xiàn)。有相關(guān)研究[6]顯示，遺傳性GNAS突變的母親及患有PHPⅠa型的2個兒子，在GNAS基因中鑒定出一個新的突變（c.277C＞T），哥哥從皮膚和皮下組織異位骨化發(fā)展為深結(jié)締組織而產(chǎn)生的TSH抵抗，而血鈣正常的弟弟對其他激素沒有抵抗性，表明Ⅰa型可表現(xiàn)為母體鑲嵌遺傳。同時還發(fā)現(xiàn)了3個突變位點c.313delG、c.136G＞A和c.502A＞G，c.136G＞A與PTH抵抗相關(guān)，其中c.502A＞G能引起更顯著的臨床癥狀[7]。Ⅰb型起病年齡跨度較大，癥狀不同、家族史不明顯、甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）發(fā)現(xiàn)存在GNAS基因甲基化異?；騍TX16基因外顯子缺失[8]。根據(jù)家族史，PHPⅠb型流行病學(xué)調(diào)查分為散發(fā)性和家族性。家族性多為常染色體顯性遺傳，通常是由突觸融合蛋白16缺失引起的[9]。散發(fā)性大多由于差異甲基化區(qū)廣泛破壞引起，除了PTH抵抗的表現(xiàn)，可能也有亞臨床或臨床甲狀腺功能減退癥的表現(xiàn)[10-11]。Ⅰc是PHPⅠ的特殊亞型，無Gs或Gi缺陷，產(chǎn)生原因不明，臨床具有明顯AHO畸形及多種激素抵抗表現(xiàn)[12]。PHPⅡ型無明確的遺傳和家族病史，在已發(fā)現(xiàn)的患者中，通過基因檢測，發(fā)現(xiàn)cAMP依賴性蛋白激酶1α型調(diào)節(jié)亞基蛋白和磷酸二酯酶4D突變[13]。

假性PHP的治療類似特發(fā)性PHP，檢測、隨訪和優(yōu)化治療方案是治療的關(guān)鍵。治療目的是消除低鈣血癥所造成的臨床癥狀，防治軟組織鈣化和器官功能障礙。長期口服鈣劑和維生素D制劑可使病情得到控制。如果病情嚴(yán)重，可短期內(nèi)輔以地西泮或苯妥英鈉肌內(nèi)注射，以迅速控制痙攣。當(dāng)維生素D處于50～100 ng·mL-1時，應(yīng)隨機Ca/Cr水平，以防止不可逆的臨床病理損害。臨床、放射學(xué)和生化表現(xiàn)有可變性，因此，分子診斷至關(guān)重要。建議采取終生協(xié)調(diào)和多學(xué)科的方法，盡可能從嬰兒早期開始，持續(xù)到整個成年期。