磨玻璃結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌浸潤(rùn)的研究

劉寶東， 張 毅， 蘇 雷， 王若天， 支修益

近年來(lái)，隨著高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution computed tomography，HRCT)在肺癌篩查項(xiàng)目的應(yīng)用，越來(lái)越多的肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)被發(fā)現(xiàn)。GGN是指肺內(nèi)局灶性、密度輕度增高影，其內(nèi)支氣管及血管紋理仍可顯示，病因可為腫瘤、感染、局部出血或間質(zhì)纖維化等[1]。目前常根據(jù)GGN內(nèi)部是否含有實(shí)性成分，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part-solid nodule)，而純磨玻璃結(jié)節(jié)及部分實(shí)性磨玻璃結(jié)節(jié)又稱為亞實(shí)性(sub-solid)結(jié)節(jié)[2-4]。與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，GGN與肺腺癌的關(guān)系更為密切。1995年Noguchi等[5]將肺腺癌分為6型。2011年，國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(International Association for Study of Lung Cancer，IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)聯(lián)合發(fā)布了肺腺癌多學(xué)科新分類(lèi)方案[6]，將肺腺癌分為原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)。IA包括貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型和實(shí)性為主型等。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GGN依循順序式多階段發(fā)展：在影像學(xué)上，GGN是從純磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)展為部分實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)；在病理學(xué)上，從不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)進(jìn)展到AIS、MIA，直至發(fā)展為IA[7-8]。本文對(duì)手術(shù)切除病理證實(shí)為GGN型非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的CT特征進(jìn)行分析，探討影像與病理之間的關(guān)系，為指導(dǎo)臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性選擇2014年1月至2019年6月我院收治的GGN型NSCLC患者244例,均經(jīng)胸腔鏡手術(shù)切除組織后病理檢查證實(shí)。通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般人口學(xué)資料(包括性別、年齡、吸煙史等)、疾病情況[包括病灶位置、大小、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平等]、CT征象和病理檢查結(jié)果等。

1.2CT檢查方法 使用64排及以上多排螺旋CT(西門(mén)子或GE公司產(chǎn)品)。受檢者呈仰臥位，吸氣末1次屏氣完成掃描，掃描范圍為肺尖至肋膈角。建議掃描矩陣設(shè)定不低于512×512，管電壓100～120 kVp，管電流≤40 mAs。掃描后原始數(shù)據(jù)采用肺算法或標(biāo)準(zhǔn)算法行薄層重建，建議重建層厚為0.625～1.25 mm，層間有20%～30%重疊。采用肺窗(窗寬1 500～1 600 Hu，窗位-700～-600 Hu)及縱隔窗(窗寬350～400 Hu，窗位25～40 Hu)分別進(jìn)行閱片。

1.3病理檢查方法 對(duì)送檢的手術(shù)切除肺標(biāo)本進(jìn)行福爾馬林固定。沿葉/段支氣管剖開(kāi)肺，明確肺結(jié)節(jié)數(shù)量及其所在位置，描述并測(cè)量肺結(jié)節(jié)與支氣管斷端、肺臟層胸膜及手術(shù)切緣的位置關(guān)系和距離，判斷是否累及上述重要結(jié)構(gòu)。描述并測(cè)量肺結(jié)節(jié)大小、顏色、質(zhì)地。單個(gè)肺結(jié)節(jié)中如含有不同顏色或不同質(zhì)地，應(yīng)對(duì)其分別取材。同一切除標(biāo)本中含多個(gè)肺結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)對(duì)每個(gè)結(jié)節(jié)分別進(jìn)行上述描述、測(cè)量并取材。將所取組織塊進(jìn)行脫水，石蠟包埋。切取4 μm厚切片進(jìn)行蘇木素伊紅(HE)染色。根據(jù)組織學(xué)所見(jiàn)，選擇CK7、TTF-1、Napsin-A、P40、CK5/6、Syn、CgA、CD56、ALK、PDL-1等相應(yīng)的抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，輔以彈力纖維等組織化學(xué)染色，完善相關(guān)分子檢測(cè)，明確病理診斷。根據(jù)病理結(jié)果將研究對(duì)象分為AIS組44例、MIA組53例和IA組147例。

2 結(jié)果

2.1三組一般資料比較 本研究共入組244例患者，其中男性85例(34.84%)，女性159例(65.16%)。年齡30～79(60.51±9.66)歲。有吸煙史(每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月)41例(16.80%)，CEA水平升高18例(7.38%)。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較

2.2CT特征 244例GGN位于右肺128例(52.46%)，左肺116例(47.54%)。其中右上肺84例(34.43%)，右中肺9例(3.69%)，右下肺35例(14.34%)；左上肺78例(31.97%)，左下肺38例(15.57%)。純磨玻璃結(jié)節(jié)77例(31.56%)，混合型磨玻璃結(jié)節(jié)167例(68.44%)。分葉37例(15.16%)，毛刺30例(12.30%)，空泡征30例(12.30%)，支氣管充氣征9例(3.69%)，胸膜牽拉征73例(29.92%)，胸膜凹陷征8例(3.28%)，血管集束征195例(79.92%)。

2.3病理類(lèi)型 244例GGN均為腺癌，其中AIS 44例，MIA 53例，IA 147例。IA中包括貼壁型63例，腺泡型62例，乳頭型15例，黏液型4例，微乳頭型2例，腸型1例。9例支氣管充氣征GGN病理結(jié)果全部為IA。2例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為上葉混合型磨玻璃結(jié)節(jié)，病理為IA。其中1例右上葉結(jié)節(jié)1.64 cm，伴有空泡、胸膜牽拉、血管集束征，病理為IA，以腺泡為主型，部分呈乳頭、微乳頭結(jié)構(gòu)，周?chē)闻萸粌?nèi)可見(jiàn)腫瘤播散，肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1例左上葉結(jié)節(jié)6.8 mm，伴有分葉、毛刺、空泡、胸膜牽拉征，病理為IA，以腺泡為主型，部分呈實(shí)性、乳頭、微乳頭及貼壁型結(jié)構(gòu)，周?chē)闻萸粌?nèi)可見(jiàn)腫瘤播散，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.4AIS/MIA組與IA組影像學(xué)特征比較 AIS/MIA組密度為純磨玻璃結(jié)節(jié)的比例大于IA組，有分葉、毛刺、空泡征、支氣管充氣征、胸膜牽拉征、血管集束征的比例以及實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例和結(jié)節(jié)最大徑均小于IA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 AIS/MIA組與IA組影像學(xué)特征比較

2.5三組影像學(xué)特征比較 三組在密度、分葉、毛刺、空泡征、支氣管充氣征、胸膜牽拉征、血管集束征，以及實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例和結(jié)節(jié)最大徑方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組影像學(xué)特征比較[n(%)]

2.6結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例的鑒別診斷浸潤(rùn)前腺癌和IA的ROC曲線分析結(jié)果 結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例均具有鑒別診斷浸潤(rùn)前腺癌(AIS+MIA)和IA的價(jià)值(P<0.05)。其中以結(jié)節(jié)最大徑的診斷效能最佳[AUC(95%CI)=0.799(0.742～0.856)]，其最佳截?cái)嘀禐?.12 cm，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為80.27%、69.07%。見(jiàn)圖1，表4。

圖1 結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例的鑒別診斷浸潤(rùn)前腺癌和IA的ROC曲線圖

表4 結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例的鑒別診斷浸潤(rùn)前腺癌和IA的ROC曲線分析結(jié)果

2.7結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例的鑒別診斷AIS和MIA的ROC曲線分析結(jié)果 結(jié)果顯示結(jié)節(jié)最大徑具有鑒別診斷AIS和MIA的價(jià)值[AUC(95%CI)=0.707(0.604～0.810)，P=0.000]，最佳截?cái)嘀禐?.23 cm，其對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為43.40%、90.91%。但實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例未顯示出具有鑒別診斷AIS和MIA的價(jià)值(P>0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小、實(shí)性成分比例的鑒別診斷AIS和MIA的ROC曲線圖

3 討論

3.1在2017年Fleischner學(xué)會(huì)肺結(jié)節(jié)管理指南中[3]，將隨訪臨界值定義為6 mm。純磨玻璃結(jié)節(jié)<6 mm時(shí)可不必常規(guī)隨訪；結(jié)節(jié)≥6 mm時(shí)建議隨訪6～12個(gè)月以確定穩(wěn)定性，之后每2年復(fù)查直至5年。部分實(shí)性結(jié)節(jié)<6 mm時(shí)無(wú)需常規(guī)隨訪；結(jié)節(jié)≥6 mm時(shí)建議隨訪6～12個(gè)月以確定穩(wěn)定性，且實(shí)性成分<6 mm時(shí)，每年復(fù)查直至5年；實(shí)性成分≥6 mm且高度懷疑肺癌時(shí)才建議行活檢或手術(shù)切除。本研究結(jié)果顯示結(jié)節(jié)大小具有鑒別AIS和MIA，以及浸潤(rùn)前腺癌和IA的診斷價(jià)值，但是最佳臨界值要高于既往文獻(xiàn)報(bào)道，因此有必要制定出適合中國(guó)人群的肺GGN隨訪指南。

3.2篩查的高危人群入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡55～74歲；(2)無(wú)癥狀吸煙者，吸煙指數(shù)30包/年，已戒煙但不足15年者；(3)受檢者未曾被診斷為肺癌，近5年未患其他癌癥(非黑色素瘤皮膚癌除外)；(4)能承受可能的肺部手術(shù)。而本組GGN型NSCLC患者的年齡為30～79歲，男性占34.84%，吸煙率為16.80%，提示GGN型NSCLC的發(fā)病原因與煙草關(guān)系不大，可能與室內(nèi)外污染(包括空氣污染、燃煤爐和烹調(diào)油煙等)有關(guān)。當(dāng)然我們應(yīng)注意腫瘤病史和肺癌家族史因素的存在。因此，不吸煙人群的肺癌篩查應(yīng)該重新評(píng)估。

3.3本組GGN型NSCLC患者的CEA水平升高比例僅為7.38%，說(shuō)明該指標(biāo)對(duì)肺癌早期診斷靈敏度不高。通過(guò)檢測(cè)體液來(lái)源的循環(huán)微小RNA(microRNA，miRNA)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、循環(huán)游離DNA(cell-free DNA，cfDNA)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)和外泌體等標(biāo)志物具有診斷GGN型肺癌的應(yīng)用前景[9]。

3.4本組GGN型NSCLC患者存在不同程度的分葉、毛刺、空泡、支氣管充氣、胸膜牽拉、胸膜凹陷、血管集束、實(shí)性成分等征象，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果類(lèi)似[10-15]。一般認(rèn)為，由于CT值的測(cè)量在不同斷面可能存在變異，建議采用多平面平均值，因此本文沒(méi)有采用該指標(biāo)。另外，van Riel等[16]研究了觀察者對(duì)低劑量CT檢出的肺結(jié)節(jié)分類(lèi)的變異性，參與該研究的8名觀察者具有10～30年的影像診斷經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果表明，不同觀察者及同一觀察者不同時(shí)間對(duì)肺結(jié)節(jié)分類(lèi)的一致性適中(κ值分別為0.51、0.57)，大約對(duì)36.4%的肺結(jié)節(jié)分類(lèi)出現(xiàn)分歧，分歧主要集中于GGN是否有實(shí)性成分以及實(shí)性成分是否超過(guò)5 mm。影像組學(xué)的出現(xiàn)可能是未來(lái)診斷GGN型NSCLC的方向[17]。

3.5本組納入的GGN型NSCLC均為腺癌，與既往報(bào)道類(lèi)似[18]。同時(shí)本文還證實(shí)AIS與MIA的影像學(xué)特點(diǎn)更為接近，而與IA有顯著性差異，但是三者胸膜凹陷征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于GGN幾乎不存在胸膜凹陷的改變。9例支氣管充氣征GGN病理結(jié)果全部為IA，這些影像學(xué)變化可能是由于病理生物學(xué)行為導(dǎo)致的。

3.6有研究顯示，AIS/MIA完全切除(肺葉切除或亞肺葉切除)后，患者5年生存率為100%[19-20]。多項(xiàng)研究結(jié)果提示：約20%的純磨玻璃結(jié)節(jié)在隨訪過(guò)程中病灶變大，或進(jìn)展為部分實(shí)性結(jié)節(jié)；約40%的部分實(shí)性結(jié)節(jié)在隨訪中增大，或?qū)嵶儏^(qū)增大[21-22]。盡管GGN型NSCLC呈惰性生長(zhǎng)，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)GGN患者建議及早手術(shù)，否則存在進(jìn)展為浸潤(rùn)性或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本組GGN型NSCLC有2例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在Matsuguma等[23]的研究中，根據(jù)實(shí)性成分比例，GGN被分為Ⅰ度(0%)、Ⅱ度(1%～25%)、Ⅲ度(26%～50%)、Ⅳ度(51%～75%)、Ⅴ度(76%～100%)，結(jié)果表明實(shí)性成分增多是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.87，95%CI：1.51～15.77)。

總之，隨著CT篩查技術(shù)的進(jìn)步，肺GGN型NSCLC的檢出率逐年增加。目前我國(guó)針對(duì)肺GGN的診治指南仍以照搬歐美指南為主，因此需要對(duì)其隨訪結(jié)節(jié)最大徑臨界值、實(shí)性成分臨界值、隨訪間隔等予以重新評(píng)估。本研究發(fā)現(xiàn)GGN型NSCLC中AIS和MIA的CT特征更為接近，而AIS/MIA與IA差異顯著，磨玻璃結(jié)節(jié)大小可用于預(yù)測(cè)浸潤(rùn)程度。