周斐 徐其軒 張佳文 蔣林華

蘇州大學附屬第一醫(yī)院1血液科，2普外科（江蘇蘇州215006）

胃腸道是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的結(jié)外累及部位，占非霍奇金淋巴瘤的10% ～15%［1-2］。20% ～30%的胃腸道淋巴瘤主要位于腸道，其臨床特征、病理、治療及預后均不同于胃淋巴瘤［3-4］。雖然穿孔是腸道非霍奇金淋巴瘤的少見并發(fā)癥，但是穿孔會增加敗血癥、多器官衰竭、住院時間等風險，并最終影響化療和增加病死率［5］。VAIDYA 等［6］分析了92 例胃腸道淋巴瘤穿孔的患者，其中74 例為腸道淋巴瘤穿孔。但是國內(nèi)對于腸道淋巴瘤穿孔的研究多為個案報道［7-9］，目前對腸道非霍奇金淋巴瘤穿孔患者的臨床特征及預后尚不清楚。本研究回顧性總結(jié)了23 例診斷為腸道非霍奇金淋巴瘤并發(fā)生腸穿孔的患者的臨床特征及預后。

1 資料與方法

本研究回顧分析2010年1月至2021年8月期間在蘇州大學附屬第一醫(yī)院就診的腸道穿孔患者，其中經(jīng)術(shù)后病理證實為腸非霍奇金淋巴瘤的患者為23 例。有影像學證據(jù)表明腸道淋巴瘤受累但無腸道組織病理的患者被排除在外。腹部影像顯示膈下或者肝周有游離氣體或剖腹探查顯示有局限性膿腫或腹膜炎被定義為穿孔。穿孔可能發(fā)生在從最初診斷淋巴瘤到最后一次隨訪或死亡的任何時間點。收集患者的臨床資料，包括診斷時的年齡、性別、癥狀、體征、穿孔部位、手術(shù)方式、病理分型、是否化療、穿孔前最后一次化療日期及預后情況等。采用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，將度過圍手術(shù)期的21 例患者分為化療組和未化療組，采用t檢驗行兩組間比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 23 例發(fā)生穿孔的腸道非霍奇金淋巴瘤患者的臨床特征見表1。其中男16 例，女7 例。年齡14 ～85 歲，中位年齡62 歲?；颊咦畛Ｒ姷陌Y狀為腹痛、發(fā)熱及體質(zhì)量減輕。21 例患者CT 提示腹腔游離氣體，2 例CT 提示腹腔積液，未見明顯游離氣體。15 例（65.2%）患者穿孔為腸道淋巴瘤的首發(fā)表現(xiàn)，8 例（34.8%）患者穿孔前曾行化療，其中2 例患者在第一次接受化療后即發(fā)生穿孔，穿孔距末次化療時間為7～2 190 d，中位時間為14.5 d；8 例術(shù)前行化療的患者中，CHOP 方案7 例，L-GDP 方案1 例。實驗室檢查中白細胞升高13例（56.5%），中性粒細胞比例升高22例（95.7%），LDH 高于正常11 例（47.8%），血紅蛋白低于正常15 例（65.2%），低蛋白血癥19 例（82.6%）。

表1 臨床特征及實驗室檢查Tab.1 Clinical features and laboratory examination 例（%）

2.2 手術(shù)及病理因素 所有患者診斷明確后均行剖腹探查術(shù)，其中回腸穿孔14 例，空腸穿孔7 例，結(jié)腸穿孔1 例，闌尾穿孔1 例。10 例患者行腸切除+腸造口術(shù)，其余13 例患者行腸切除+腸吻合術(shù)。12 例患者術(shù)后病理證實為彌漫大B 細胞淋巴瘤，外周T 細胞淋巴瘤5 例，NK∕T 細胞淋巴瘤2 例，腸道相關(guān)T 細胞淋巴瘤2 例，套細胞淋巴瘤1 例，黏膜相關(guān)性淋巴樣組織淋巴瘤1 例。按照原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的Musshoff 分期標準：Ⅰ期5 例，Ⅱ期9 例，Ⅲ-Ⅳ期9 例（表2）。

表2 手術(shù)及病理因素Tab.2 Surgical and pathological factors 例（%）

2.3 隨訪 隨訪截止至2021年8月，23 例患者中僅有9例存活，存活率為39.1%。14例死亡病例中，1 例因手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥死亡，1 例因術(shù)后發(fā)生二次穿孔死亡。21 例患者度過圍手術(shù)期，其中13 例患者接受化療或免疫治療，截止至隨訪時間仍有9 例存活，術(shù)后中位生存期594 d，平均652 d。拒絕行化療的8 例患者，截止至最近一次隨訪，無1例存活，術(shù)后中位生存期47.5 d，平均113.4 d。術(shù)后接受化療患者與術(shù)后拒絕化療患者生存時間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.11）。

3 討論

胃腸道是否累及是決定淋巴瘤預后的一個重要因素，而穿孔則是腸道淋巴瘤的潛在致命因素。腸道的任何部位，包括空腸、回腸、闌尾及結(jié)腸均可發(fā)生穿孔。本研究中，91.3%的穿孔位于小腸，這與VAIDYA 等［6］報道一致，且腸道淋巴瘤穿孔的患者男性遠高于女性，這可能與腸道淋巴瘤的流行病學特征有關(guān)［10-11］。腸道淋巴瘤穿孔的主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹膜刺激征、發(fā)熱及體重減輕，本研究中91.3%的患者影像學表現(xiàn)為腹腔游離氣體，56.5%出現(xiàn)白細胞升高，95.7%出現(xiàn)中性粒細胞比率升高，82.6%出現(xiàn)低蛋白血癥，65.2%的患者血紅蛋白低于正常。德國的一項研究表明，腸道T細胞來源的淋巴瘤較B 細胞淋巴瘤更容易發(fā)生穿孔［12］。而在本研究中，23 例淋巴瘤穿孔的患者中，60.9%為B 細胞淋巴瘤。國內(nèi)一篇樣本量為17 的回顧性分析顯示，52.9%的穿孔患者為B 細胞淋巴瘤［13］。這可能是由于B 細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常見的類型［14］，而T 細胞淋巴瘤整體發(fā)生率較低。VAIDYA 等［6］研究顯示，盡管60%的胃腸道淋巴瘤穿孔患者的術(shù)后病理證實為彌漫大B 細胞淋巴瘤，但是415 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者中僅有55 例患者發(fā)生穿孔，其穿孔發(fā)生率僅為13.3%。

目前針對腸道淋巴瘤的治療尚無統(tǒng)一的共識，大多數(shù)腸道淋巴瘤的患者對化療藥物敏感。在本研究中，13例術(shù)后規(guī)律化療的患者生存期遠高于8例拒絕行化療的患者。CHIN等［15］研究表明，腸道非霍奇金淋巴瘤穿孔發(fā)生率約為10%，當腸道淋巴瘤患者發(fā)生梗阻、穿孔及出血等并發(fā)癥時，外科手術(shù)干預是必要的選擇。本組研究中，23 例發(fā)生穿孔的患者均行手術(shù)治療，并且13 例術(shù)后規(guī)律化療的患者存活率為69.2%，8 例拒絕化療的患者截至隨訪前無一存活，表明對于穿孔的腸道淋巴瘤患者術(shù)后聯(lián)合化療較單純手術(shù)治療可以明顯提高生存期。但是術(shù)后接受化療患者與術(shù)后拒絕化療患者生存時間差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.11），這可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)。目前對于化療前是否有必要行手術(shù)切除病變腸管仍存在爭議，手術(shù)是否可以延遲梗阻或穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生也尚不清楚。ZINZANI 等［16］報道32 例腸道淋巴瘤患者，22 例早期患者采取手術(shù)加術(shù)后化療，所有患者術(shù)后均達到完全緩解（CR），5年生存率59%左右。KIM 等［17］分析了250 例Lugano 分期為Ⅰ、Ⅱ期的腸道彌漫大B 淋巴瘤患者，根據(jù)是否行手術(shù)治療分為手術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組。手術(shù)聯(lián)合化療組的復發(fā)率為15.3%，低于單純化療組的36.8%；手術(shù)聯(lián)合化療組3年總生存率為91%，而單純化療組僅為62%（P＜0.001）。多因素分析顯示，手術(shù)聯(lián)合化療是總生存期的獨立預后因素。ZHANG 等［18］的回顧性研究顯示，46 例老年腸道淋巴瘤患者根據(jù)治療方式分為單純化療組和手術(shù)聯(lián)合化療組。分析顯示與單純化療組相比，手術(shù)聯(lián)合化療組的3年總生存率（87.3%vs.56.9%，P=0.130）和無事件生存率（74.1%vs.27.3%，P=0.002）更高［18］。而IBRAHIM 等［19］與TANG 等［20］的研究證實雖然手術(shù)聯(lián)合化療可以降低梗阻、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生概率，但與單純化療相比不能改善患者的遠期存活率。由于手術(shù)存在一定風險，并且可能影響患者的生存質(zhì)量，大樣本的前瞻性研究較難開展。考慮到腸道淋巴瘤一旦發(fā)生穿孔，其病死率明顯增加。本研究中23 例患者存活率僅為39.1%，遠低于以往文獻報道腸道淋巴瘤未發(fā)生穿孔的患者。 因此筆者認為盡管手術(shù)是否能改善腸道淋巴瘤患者的遠期生存率目前尚存爭議，但是對于某些早期患者行根治性手術(shù)治療可以降低穿孔、梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生概率，具體的手術(shù)適應證需要進一步的研究。

總之，穿孔是導致腸道淋巴瘤患者死亡的重要原因。對于未行根治性手術(shù)的淋巴瘤患者，若病灶局限，根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療是一種重要的治療手段，應由多學科門診（MDT）準確評估疾病分期、腫瘤范圍、浸潤深度等，嚴格把握手術(shù)適應證。若病變范圍廣泛，無法行根治性手術(shù)治療的患者，在化療期間應加強宣教，密切觀察腹部癥狀及體征，動態(tài)檢測腹部CT，爭取發(fā)生穿孔后能提早手術(shù)干預。對于腸道淋巴瘤已經(jīng)發(fā)生穿孔的患者，應早期手術(shù)，術(shù)后聯(lián)合化療，但這類患者一般為晚期患者，預后較差，病死率較高。所以對于腸道淋巴瘤應做到早診早治，杜絕穿孔的發(fā)生。