2021年6月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種治療阿爾茨海默病的新療法，這是近二十年來首次有針對(duì)該病的療法被批準(zhǔn)。但一些專家對(duì)此很不歡迎，因?yàn)榇舜潍@批的藥物——阿杜卡奴單抗的臨床試驗(yàn)結(jié)果并沒有證明它能減緩認(rèn)知能力的下降。

阿爾茨海默病患者手工縫制的插圖，每一幅都代表了阿爾茨海默病的不同階段，以及患者可能感受到的情緒，從悲傷、困惑到痛苦和憤怒。最后的插圖不僅表明了記憶的缺失，而且也表明了身份的喪失……

FDA是基于該藥治療阿爾茨海默病潛在病因的證據(jù)而批準(zhǔn)該藥的。問題是，該藥的目標(biāo)是β-淀粉樣蛋白斑塊，但科學(xué)家還不清楚這種蛋白是不是真正的致病原因。鑒于以往針對(duì)該蛋白的藥物實(shí)驗(yàn)多次失敗，其中一些藥物甚至導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化，因此科學(xué)家對(duì)這種新藥的擔(dān)憂不無道理。而他們最大的擔(dān)憂是，持續(xù)對(duì)β-淀粉樣蛋白這一潛在的可能致病因素的單一關(guān)注，不利于研發(fā)真正能對(duì)抗阿爾茨海默病的藥物，反而可能掩蓋此病的復(fù)雜本質(zhì)，并浪費(fèi)寶貴的時(shí)間。

科學(xué)家越來越傾向于認(rèn)為，阿爾茨海默病的病因并非單一。這似乎不是好消息，但許多不同的致病因素反而可以提供多種治療途徑。

全世界每年新增1000萬癡呆癥病例，其中大約2/3是阿爾茨海默病。雖然不清楚該病的具體病因是什么，但科學(xué)家曾把大部分注意力都集中在一種因素——β-淀粉樣蛋白上。

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了三種與β-淀粉樣蛋白形成有關(guān)的罕見基因突變，于是淀粉樣蛋白假說開始流行。患者不論擁有其中哪一種突變，基本上都會(huì)在65歲之前發(fā)病。由于患者大腦中都存在β-淀粉樣蛋白斑塊，于是科學(xué)家以為β-淀粉樣蛋白就是該病的罪魁禍?zhǔn)?，而其他的影響因素則是淀粉樣蛋白的級(jí)聯(lián)產(chǎn)物。

淀粉樣蛋白是蛋白質(zhì)的聚集物，為7～13 納米的纖維形態(tài)

β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用類似于膽固醇在心臟病中的作用。在這兩種疾病的癥狀出現(xiàn)之前的幾十年里，該蛋白或膽固醇水平都會(huì)不斷升高。如果能及早發(fā)現(xiàn)膽固醇水平異常變高，并用藥物降低膽固醇水平，則可避免發(fā)展為心臟病。但心臟一旦受損，吃藥也不能逆轉(zhuǎn)病情。阿爾茨海默病的發(fā)展情況與心臟病類似，即抗淀粉樣蛋白藥物并不能逆轉(zhuǎn)病情，但如果在癥狀出現(xiàn)之前服用藥物，則可能會(huì)有效。

阿爾茨海默病患者的大腦神經(jīng)元遭到淀粉樣蛋白的破壞

受阿爾茨海默病影響的神經(jīng)元。神經(jīng)元變性與細(xì)胞間tau蛋白（ 粉紅色） 的形成有關(guān)，也與細(xì)胞外β - 淀粉樣蛋白的形成有關(guān)，后者會(huì)形成淀粉樣斑塊（ 右上角）

阿爾茨海默病的另一個(gè)主要標(biāo)志，是大腦中一種蛋白質(zhì)——tau蛋白的聚集。tau蛋白原本的作用是支持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，但某些變化會(huì)導(dǎo)致它的異常聚集，從而干擾神經(jīng)元正常的通信能力。tau蛋白在阿爾茨海默病的發(fā)展過程中很重要。一旦阿爾茨海默病的癥狀已經(jīng)顯現(xiàn)，tau蛋白水平和病情嚴(yán)重程度的關(guān)系比β-淀粉樣蛋白與后者的關(guān)系更密切。因此，有研究認(rèn)為，在患病的后期以tau蛋白為治療目標(biāo)可能更可行。

但由于絕大部分tau蛋白是在神經(jīng)元內(nèi)部形成的，因此要想找到其靶點(diǎn)很困難。此外，tau蛋白也有多種不同形式，科學(xué)家還不清楚以哪一種作為目標(biāo)來進(jìn)行治療最有效。雖然目前還沒有針對(duì)tau蛋白的阿爾茨海默病治療藥物，但在日常生活中可以采取舉措來減少積累有害tau蛋白纏結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。例如，對(duì)心臟有益的活動(dòng)、食物或生活方式，通常對(duì)大腦也是有益的。

大約5%的阿爾茨海默病是早發(fā)的，雖然其中只有一小部分由突變引起，但有許多基因突變與遲發(fā)性阿爾茨海默病有關(guān)聯(lián)。這些基因突變導(dǎo)致載脂蛋白E（APOE）產(chǎn)生兩種變體，其中變體APOEe2會(huì)降低患病風(fēng)險(xiǎn)，而變體APOEe4會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)研究，APOEe4可能促進(jìn)β-淀粉樣蛋白斑塊的形成，也可能導(dǎo)致影響血腦屏障功能的神經(jīng)炎癥的發(fā)生。目前，人類還無法輕易對(duì)自己的基因進(jìn)行改造，而且檢測(cè)APOE是否變異也不必要，因?yàn)榧词笰POE變異也不能確定是否會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默病——許多擁有APOEe2的人仍然會(huì)得阿爾茨海默病，而許多擁有APOEe4的人卻一生也沒有患這種病。

感染也可能增加人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。例如，一項(xiàng)對(duì)近3萬人進(jìn)行的研究表明，患有嚴(yán)重牙齒疾病至少10年的人，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加約70%。在這些患者死后，科學(xué)家在他們的大腦中發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉單胞菌（牙齒疾病的致病菌之一），以及它產(chǎn)生的有毒酶。

在老鼠實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌可以從老鼠的口腔遷移到大腦。他們給小鼠一種藥物，有效阻止了有毒酶的活動(dòng)，降低了老鼠大腦中β-淀粉樣蛋白的水平?；谶@一結(jié)果，科學(xué)家招募了600多名輕度至中度阿爾茨海默病患者參與該藥物的臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)結(jié)果將很快揭曉。盡管還沒有直接證據(jù)顯示口腔衛(wèi)生和患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)之間有直接聯(lián)系，但經(jīng)常刷牙、用牙線清潔牙齒和定期去看牙醫(yī)是有益的。

越來越多的研究把阿爾茨海默病和睡眠問題聯(lián)系起來，并且指出這兩者的關(guān)系很可能是雙向的。

當(dāng)我們睡覺時(shí)，代謝產(chǎn)生的有害蛋白質(zhì)會(huì)被大腦的廢物清除裝置——類淋巴系統(tǒng)清除。睡眠對(duì)保護(hù)大腦很重要，因?yàn)榧词怪皇且粋€(gè)晚上不睡覺，大腦中β-淀粉樣蛋白的水平也會(huì)大大增加。同時(shí)，睡眠不足還會(huì)促進(jìn)tau蛋白的積累，并引發(fā)大腦炎癥。因此，我們可以通過提高睡眠質(zhì)量來降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)?？茖W(xué)家建議每晚至少睡7小時(shí)，并養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣，比如保持規(guī)律的入睡時(shí)間，避免在晚上接觸強(qiáng)光、喝濃茶或咖啡。

腦損傷會(huì)增加晚年患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)超過35萬人的研究發(fā)現(xiàn)，即使是輕微的頭部損傷，也會(huì)導(dǎo)致今后患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍多。

阿爾茨海默病的癥狀與創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的癥狀有重疊，但并沒有確鑿的證據(jù)表明這兩者之間的關(guān)系。需要強(qiáng)調(diào)的是，TBI只是導(dǎo)致患該病的許多危險(xiǎn)因素中的一個(gè)，而且即使遭受過TBI的人，也只是患病風(fēng)險(xiǎn)更大，大多數(shù)TBI患者痊愈后并不會(huì)繼發(fā)阿爾茨海默病。

如果不幸遭受TBI，可以通過健康的飲食、良好的睡眠習(xí)慣、鍛煉、保持社交活動(dòng)等來幫助保護(hù)腦損傷后的大腦健康，但這些措施對(duì)長(zhǎng)期腦損傷癥狀的有效治療是有限的。因此，預(yù)防頭部創(chuàng)傷很重要，在騎摩托車時(shí)戴上頭盔、定期檢查視力以防止摔倒等，都有幫助。

越來越多的研究結(jié)論顯示，阿爾茨海默病確實(shí)有多種致病因素。導(dǎo)致認(rèn)知障礙的病理有很多，科學(xué)家之所以還沒有開發(fā)出用于治療阿爾茨海默病的真正有效的藥物，是因?yàn)樵谶^去30年里他們幾乎只專注于去除β-淀粉樣蛋白。

將注意力轉(zhuǎn)向針對(duì)另一個(gè)單一的致病因素也不明智，因?yàn)樗幸蛩囟际墙Y(jié)合在一起的，單一因素不能解釋阿爾茲海默病的全貌。這種新認(rèn)識(shí)已開始改變科學(xué)家研究該病和分享數(shù)據(jù)的方式。例如，2019年由歐盟創(chuàng)新藥物倡議發(fā)起的“全球阿爾茨海默病協(xié)會(huì)互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)”和“神經(jīng)數(shù)據(jù)庫”，旨在推動(dòng)協(xié)作和數(shù)據(jù)共享，以促進(jìn)對(duì)包括阿爾茲海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的更全面理解。

鑒于阿爾茨海默病的致病因素十分復(fù)雜，從多個(gè)方面下手可能才是真正理解和治療它的唯一途徑。科學(xué)家認(rèn)為，如果能控制目前所知的風(fēng)險(xiǎn)因素——β-淀粉樣蛋白、tau蛋白、載脂蛋白E、外來病原體、睡眠不足以及腦損傷，應(yīng)該能將阿爾茨海默病的發(fā)病率降低30%左右。