早產(chǎn)對支氣管肺發(fā)育不良的影響及防治

劉艷平 韓金

摘要：目前國內(nèi)將早產(chǎn)（preterm birth，PTB）定義為妊娠達到28周而不足37周分娩者。隨著高危產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，極早產(chǎn)生兒及超早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)病率有上升趨勢，BPD是早產(chǎn)兒尤其是極早產(chǎn)兒最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，不僅影響早產(chǎn)兒近期的存活率，而且嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，甚至可能造成不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。本文主要研究早產(chǎn)對支氣管肺發(fā)育的不良影響，并簡要探討早產(chǎn)對呼吸系統(tǒng)遠期影響的影響。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn);支氣管肺發(fā)育不良;表面活性物質(zhì);機械通氣

【中圖分類號】 R563.1+2 【文獻標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）05--01

在全球范圍內(nèi)，每年有1500萬個早產(chǎn)兒，據(jù)估計約占所有分娩的11%，五歲以下兒童約有100萬死于早產(chǎn)[1]。來自動物模型實驗和流行病學(xué)實驗數(shù)據(jù)表明，早產(chǎn)影響肺部發(fā)育，且過早暴露高氧會導(dǎo)致氣道和肺實質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，從而導(dǎo)致肺功能異常，并可能對呼吸健康產(chǎn)生終生影響。早產(chǎn)兒呼吸機的使用，可能是支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病機制的一個促成因素[2]。肺泡表面活性物質(zhì)是由Ⅱ型肺泡細胞產(chǎn)生，肺泡表面活性物質(zhì)不足會直接影響肺泡表面活性池進而導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸障礙。文獻報道肺泡表面活性物質(zhì)在妊娠第29周至32周之間成熟，因而早產(chǎn)會中斷肺的發(fā)育，尤其是極早產(chǎn)兒[3]。早期暴露于宮外生活會影響新生兒支氣管肺部發(fā)育，胎齡（GA）<28周、28～32周及>32周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率分別為90%、30.5%、2.2%，持續(xù)正壓通氣（CPAP）使用時間>2周、腸外營養(yǎng)（PN）使用時間>30天、GA<28周為BPD發(fā)生的獨立危險因素[4]。雖然許多加速肺部發(fā)育和幫助提供充足氣體交換的策略使新生嬰兒受益，但最小和最早產(chǎn)的嬰兒仍處于發(fā)展為支氣管肺發(fā)育不良的最大風(fēng)險之中。

1.支氣管肺發(fā)育不良

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一組異質(zhì)性的肺部疾病，通常與早產(chǎn)兒和肺表面活性物質(zhì)缺乏有關(guān)。BPD是由于早產(chǎn)肺損傷（如表面活性劑缺乏）、圍產(chǎn)期損傷（如感染）和嬰兒因氣壓傷或機械通氣引起的蝸殼損傷和補充氧氣引起的氧毒性之間復(fù)雜的相互作用。這些因素會導(dǎo)致嬰兒肺部的慢性炎癥，并反復(fù)出現(xiàn)肺損傷和修復(fù)循環(huán)，可能會損害發(fā)育中肺部的肺泡化和血管化[5]。目前新“BPD”的特征是，從早產(chǎn)開始，甚至在胎兒期，肺泡和血管形成中斷，并在新生兒期由于氧化、機械、感染和其他肺損傷而進展[6]。國內(nèi)一項研究表明，胎齡與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)，且早產(chǎn)兒出生后5分鐘Apgar≤7分、機械通氣≥7天，重度BPD發(fā)生的風(fēng)險升高[7]。

1.1表面活性物質(zhì)

肺表面活性系統(tǒng)是出生前最后一個完善發(fā)育的系統(tǒng)之一，在妊娠29周到32周之間成熟[8]。含板層體的II型細胞出現(xiàn)在妊娠20至24周之間，而在妊娠后期（約30周），表面活性物質(zhì)開始分泌到氣道腔中[9]。由于表面活性劑缺乏引起的早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（RDS）通常是BPD的誘發(fā)因素。

1.2機械通氣

機械通氣（Mechanicai ventilation，MV）是早產(chǎn)兒呼吸支持的重要措施，發(fā)育不成熟的肺臟容易受到高濃度氧氣以及機械通氣的損害，為了保證早產(chǎn)兒的存活，有時必須使用一些可能會造成或加重早產(chǎn)兒BPD的醫(yī)療操作，高潮氣量和高氣道壓力通過直接損傷氣道和肺泡來破壞肺結(jié)構(gòu)，進而發(fā)生肺泡融合、肺氣腫、肺泡滲出等癥狀，并促進炎癥因子的釋放，進一步加重肺損傷，在持續(xù)高氧環(huán)境下，促炎癥因子、促纖維化因子以及凋亡因子的表達增加，導(dǎo)致成纖維細胞損傷[10]。此外，MV可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，并刺激炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而損害早產(chǎn)兒的遠端氣道[11]。

另一項研究也表明在早產(chǎn)兒中，需要插管和機械通氣與呼吸機引起的肺損傷和隨后的支氣管肺發(fā)育不良有關(guān)，短時間的機械通氣即可誘導(dǎo)促炎性細胞因子釋放，從而造成肺損傷[12]。早產(chǎn)兒出生后，因其氧療時間不斷增加，BPD早產(chǎn)兒外周血液中中性粒細胞數(shù)開始下降，這是導(dǎo)致早產(chǎn)兒容易繼發(fā)呼吸道感染可能的因素之一[13]。

2.早產(chǎn)對成年后肺部疾病的影響

出生時曾患有BPD的成年人患呼吸困難的風(fēng)險增加，包括呼吸和肺功能紊亂。成人BPD患者肺功能受損，主要表現(xiàn)為支氣管阻塞、高反應(yīng)性和彌散能力降低，其運動能力也會減弱[14]。肺動脈高壓已成為支氣管肺發(fā)育不良（BPD）早產(chǎn)兒的一種威脅生命的疾病，它的發(fā)展與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，因為血管生成和肺泡生成密切相關(guān)。BPD相關(guān)性肺動脈高壓（BPD-PH）一旦具有臨床意義，就很難控制，因為其可逆性差，并且經(jīng)常伴有多種并發(fā)癥。BPD-PH背后的肺血管疾病過程是多種先天性和后天性因素的結(jié)果，新的證據(jù)表明，肺血管疾病從出生起就逐漸發(fā)展，在某些情況下，可能早于胎兒期[15]。

3.支氣管肺發(fā)育不良的防治

抗氧化治療的目的是減少ROS或OFRs產(chǎn)生以及蓄積，進而減輕OS對早產(chǎn)兒肺部的損傷，最終使得BPD得以預(yù)防或治療[16]。機體的抗氧化能力越強越有利于減少氧化中間產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而減輕繼發(fā)炎癥反應(yīng)，因此抗氧化相關(guān)治療可能是有效預(yù)防或輔助治療早產(chǎn)兒BPD的重要手段之一。國內(nèi)大鼠實驗研究報道持續(xù)氧療明顯的提高了早產(chǎn)鼠的肺功能，并改善其肺組織的不良病理形態(tài)及肺功能[17]。早產(chǎn)兒極易發(fā)生肺損傷，早期持續(xù)鼻腔氣道正壓通氣（ENCPAP）是一種避免早產(chǎn)兒插管的有效方式，可以最大限度地減少肺損傷[18]。國內(nèi)研究報道肺表面活性物質(zhì)（PS）聯(lián)合雙水平持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）安全有效，能快速提高患兒的肺氧合功能，減輕肺泡相關(guān)炎癥以及氧化損傷，進而縮短肺臟氧暴露時間，降低早產(chǎn)兒呼吸機相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率[19]。

4.總結(jié)

在過去的幾十年里，早產(chǎn)率在呈現(xiàn)逐步上升的趨勢。輔助通氣治療幫助早產(chǎn)兒發(fā)育不成熟的肺得到足夠的氧合并促進其發(fā)育，使地早產(chǎn)兒受益并提高其存活率。在治療早產(chǎn)兒肺通氣和換氣功能不足時，由于呼吸道長時間直接暴露在高氧環(huán)境中，且肺組織細胞又是氧化損傷的主要靶點，因此這些長期或早期暴露于高氧環(huán)境下的早產(chǎn)兒成為了BPD的高發(fā)人群。雖然早期疾病檢測對于預(yù)防慢性肺重塑和日后并發(fā)癥至關(guān)重要，但由于缺乏識別高危嬰兒的良好生物標(biāo)志物，且癥狀與肺動脈高壓（PH）等其他疾病重疊，BPD往往難以診斷和預(yù)防[20]。由于目前缺乏對早產(chǎn)兒BPD的特效治療方法，因而預(yù)防BPD的有效措施可能是未來兒科領(lǐng)域的一個重要話題。

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