郭子皓，武彥紅，馮 躍，陳 婧，郭寶娜，李 莉，姜佳麗，王天佑，展玉濤，張 川

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病。為提高GERD的診斷及治療水平，在《胃食管反流病波爾圖共識(shí)》的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年GERD診療的研究進(jìn)展，2018年在《Gut》雜志發(fā)布了《胃食管反流病里昂共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱“里昂共識(shí)”)[1-2]。在里昂共識(shí)中，根據(jù)胃鏡、食管pH/pH-阻抗監(jiān)測(cè)及食管高分辨測(cè)壓(high-resolution manometry，HRM)等結(jié)果，將GERD的證據(jù)分為病理性反流的確定性證據(jù)、支持性證據(jù)、輔助性證據(jù)及排除性證據(jù)，同時(shí)納入了平均夜間基線阻抗(mean nocturnal baseline impedance，MNBI)、反流后吞咽誘發(fā)的蠕動(dòng)波指數(shù)(post-reflux swallow-induced peristaltic wave index，PSPWI)等新參數(shù)[2]。

GERD的主要原因之一是抗反流屏障功能障礙，而食管胃交界處(esophagogastric junction，EGJ)的結(jié)構(gòu)和功能在抗反流屏障的構(gòu)建中起關(guān)鍵性作用[3]。胃食管閥瓣(gastroesophageal flap valve，GEFV)是EGJ的重要組成部分，為位于胃底側(cè)的閥瓣樣肌性黏膜皺襞，在胃鏡下倒鏡觀察時(shí)可對(duì)其進(jìn)行分級(jí)。既往研究表明，GEFV分級(jí)與酸反流及HRM中的EGJ形態(tài)呈正相關(guān)[4]。然而目前對(duì)GEFV分級(jí)與基于里昂共識(shí)的GERD證據(jù)等級(jí)、反流新參數(shù)MNBI和PSPWI相關(guān)性的研究較少，本文擬對(duì)此進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象納入2015年8月至2020年6月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，有胃食管反流癥狀(反酸和/或燒心)，并行胃鏡、HRM和24 h食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)的成年患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管、胃及胸腔手術(shù)史；(2)合并消化道腫瘤、食管胃靜脈曲張、消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病，或?yàn)楦腥拘允彻苎?、嗜酸性食管炎?3)原發(fā)性或繼發(fā)性嚴(yán)重食管運(yùn)動(dòng)障礙(如賁門失弛緩癥、硬皮病等)；(4)孕婦、嚴(yán)重心肺疾病、凝血功能異常等不能耐受檢查。該研究得到北京同仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批號(hào)：trxhzcfa01)。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡：所有患者均進(jìn)行胃鏡檢查。反流性食管炎嚴(yán)重程度采用洛杉磯分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。GEFV根據(jù)Hill分級(jí)分為Ⅰ～Ⅳ分級(jí),Ⅰ級(jí)：倒鏡見(jiàn)明顯的黏膜皺襞包裹鏡身；Ⅱ級(jí)：組織皺襞包裹鏡身，但可隨呼吸運(yùn)動(dòng)開放和關(guān)閉；Ⅲ級(jí)：組織皺襞不明顯，無(wú)法包裹鏡身；Ⅳ級(jí)：存在食管裂孔疝，黏膜皺襞無(wú)法包裹鏡身，從下方可以看見(jiàn)食管鱗狀上皮[6]。

1.2.2 24 h食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)：所有患者檢查前提前至少1周停服促動(dòng)力藥、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻滯劑等藥物。通過(guò)HRM確定食管下括約肌位置，將pH-阻抗監(jiān)測(cè)導(dǎo)管由鼻腔插入固定至食管下括約肌上緣5 cm位置，采用Ohmega阻抗-pH監(jiān)測(cè)儀(荷蘭MMS公司)進(jìn)行檢查，囑患者保持日常生活習(xí)慣并記錄患者日記，24 h后拔除監(jiān)測(cè)導(dǎo)管并分析記錄的數(shù)據(jù)。記錄：(1)總反流次數(shù)，直立、仰臥以及pH<4酸暴露時(shí)間(acid exposure time，AET)百分比[AET4(%)]。(2)癥狀指數(shù)(symptom index，SI)和癥狀相關(guān)概率(symptom association probability，SAP)。SI≥50%和/或SAP≥95%，則認(rèn)為癥狀與胃食管反流有關(guān)。(3)MNBI：在夜間臥位期間(1am、2am、3am)分別選取10 min阻抗平穩(wěn)的部分(注意避開吞咽或反流事件)，測(cè)量遠(yuǎn)端4個(gè)通道阻抗并取平均值，并取3個(gè)時(shí)段的平均值。(4)PSPWI：反流后吞咽誘發(fā)的蠕動(dòng)波定義為反流時(shí)間發(fā)生后30 s內(nèi)繼發(fā)的蠕動(dòng)波，表現(xiàn)為從近端到遠(yuǎn)端阻抗依次降低大于50%，然后至少50%返回基線。PSPWI是通過(guò)將反流后吞咽誘發(fā)蠕動(dòng)波(post-reflux swallow-induced peristaltic wave, PSPW)的數(shù)量除以總反流事件的數(shù)量來(lái)手動(dòng)計(jì)算獲得的。所有數(shù)據(jù)最初均由軟件識(shí)別，然后由兩位作者(郭子皓和武彥紅)進(jìn)行驗(yàn)證和計(jì)算[1]。

1.2.3 分組：依據(jù)里昂共識(shí)將有胃食管反流癥狀的患者分為4組：(1)確定性GERD證據(jù)組：胃鏡下LA-C級(jí)或D級(jí)的糜爛性食管炎，或長(zhǎng)段Barrett黏膜或合并食管狹窄，或AET4(%)>6%；(2)支持性GERD證據(jù)組：胃鏡下LA-A級(jí)或LA-B級(jí)的糜爛性食管炎，或AET4(%)為4%～6%，或反流次數(shù)為40～80次/24 h；(3)排除性GERD證據(jù)組：無(wú)糜爛性食管炎，AET4(%)<4%且反流次數(shù)<40次/24 h；(4)輔助性GERD證據(jù)組：未包括在以上各組，具有以下表現(xiàn)者：反流癥狀關(guān)聯(lián)陽(yáng)性或反流次數(shù)>80次/24 h，或MNBI降低，或PSPWI降低，或合并食管裂孔疝，或合并食管動(dòng)力不足[2]。

GEFV正常組包括GEFV Ⅰ級(jí)及Ⅱ級(jí)，GEFV異常組包括GEFV Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)[6]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的421例有典型胃食管反流癥狀的患者進(jìn)行回顧性分析。其中確定性GERD證據(jù)組123例，支持性GERD證據(jù)組158例，輔助性GERD證據(jù)組84例，排除性GERD證據(jù)組56例。四組患者的年齡組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，確定性GERD證據(jù)組的男性比例和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)最高(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 基于里昂共識(shí)分組中患者GEFV分型的比較GEFV異常組占所有患者的29.5%，在確定性GERD證據(jù)組比例最高(49.6%)，在排除性GERD證據(jù)組比例最低(3.6%)(見(jiàn)表1)。

表1 421例有典型胃食管反流癥狀患者基于里昂共識(shí)分組的一般資料Tab 1 Demographic and clinical characteristics of 421 patients with typical gastroesophageal reflux symptoms according to Lyon Consensus

2.3 不同GEFV分級(jí)患者的一般資料、胃鏡和24 h食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果比較不同GEFV分級(jí)間年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如表2所示，隨著GEFV分級(jí)逐漸升高(Ⅰ～Ⅳ級(jí))，男性比例、糜爛性食管炎比例、AET4(%)、DeMeester評(píng)分和總反流次數(shù)逐漸增多(P<0.05)，而MNBI和PSPWI逐漸降低(P<0.05)。GEFV正常組與GEFV異常組相比，年齡及BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，男性比例、糜爛性食管炎比例、AET4(%)、總反流次數(shù)明顯減少(P<0.05)，MNBI和PSPWI明顯升高(P<0.05)。

表2 不同GEFV分級(jí)的421例有典型胃食管反流癥狀患者的一般情況及24 h食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)參數(shù)比較Tab 2 Demographic and 24 h pH-MII data of 421 patients with typical gastroesophageal reflux symptoms according to GEFV grades

2.4 GEFV分級(jí)與一般資料、24 h食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)參數(shù)的相關(guān)性研究Spearman相關(guān)分析的結(jié)果顯示，MNBI(r=-0.224，P<0.001)和PSPWI(r=-0.132，P=0.007)與GEFV分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)。男性(r=0.210，P<0.001)、BMI(r=0.120，P=0.014)、AET4(%)(r=0.357，P<0.001)、DeMeester評(píng)分(r=0.370，P<0.001)和總反流次數(shù)(r=0.357，P<0.001)與GEFV分級(jí)呈顯著正相關(guān)。

3 討論

GERD是一種有高度異質(zhì)性的消化內(nèi)科常見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為反酸、燒心等典型的食管內(nèi)癥狀，也可表現(xiàn)為慢性咳嗽、咽部不適、聲嘶等食管外癥狀，同時(shí)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑的治療反應(yīng)也存在明顯的異質(zhì)性。因此，GERD的診斷及分型需要結(jié)合癥狀、質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)驗(yàn)性治療反應(yīng)、胃鏡、食管pH/pH-阻抗監(jiān)測(cè)、HRM等多項(xiàng)手段。在2002年波爾圖共識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年發(fā)表的關(guān)于食管反流監(jiān)測(cè)及HRM新進(jìn)展，2018年發(fā)布了里昂共識(shí)，著重更新了GERD的診斷方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。該共識(shí)中指出，病史、反流相關(guān)問(wèn)卷和對(duì)質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)驗(yàn)性治療反應(yīng)雖然對(duì)GERD具有一定的提示意義，但不足以確診GERD。該共識(shí)將GERD的診斷分為了4組證據(jù)等級(jí)，更加規(guī)范化及個(gè)體化，對(duì)病理性反流的確定性證據(jù)定義嚴(yán)格，僅將重度食管炎(LA-C級(jí)或LA-D級(jí))或長(zhǎng)節(jié)段的Barrett食管或食管狹窄，或反流監(jiān)測(cè)提示AET4(%)>6%的患者定義為具有病理性反流的確定性證據(jù)，可積極進(jìn)行GERD相關(guān)的藥物、內(nèi)鏡及手術(shù)治療。同時(shí)增加了GERD的排除性證據(jù)，當(dāng)AET4(%)<4%及反流次數(shù)<40次/24 h時(shí)，可排除GERD的診斷。處于兩者之間的為GERD的支持性及輔助性證據(jù)，輔助性證據(jù)越多，越傾向于GERD的診斷[2，7]。

GEFV是抗反流屏障重要構(gòu)成部分，評(píng)估方法簡(jiǎn)易，且不同內(nèi)鏡醫(yī)師間對(duì)其分級(jí)的評(píng)估一致性高[6]。Lin等[8]研究顯示，在有GERD癥狀的患者中，異常GEFV占27.3%，而反流性食管炎患者中占42.7%。Quach等[9]研究表明，異常GEFV在非糜爛性GERD患者中占43.6%，在內(nèi)鏡下LA-A級(jí)患者中占56.8%，在內(nèi)鏡下LA-B/C級(jí)患者中占80.0%。Osman等[10]納入11項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，GEFV異常(GEFV Ⅲ～Ⅳ級(jí))組比GEFV正常組具有更高的有胃食管反流癥狀的風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)危險(xiǎn)度=1.88，95%CI：1.57～2.24)，同時(shí)有胃食管反流癥狀的人群中，GEFV異常組具有更高的糜爛性食管炎風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)危險(xiǎn)度=2.17，95%CI：1.40～3.36)。此外，還有研究顯示，GEFV異常是對(duì)質(zhì)子泵抑制劑反應(yīng)欠佳的獨(dú)立因素[11]。然而，GEFV分級(jí)與基于里昂共識(shí)的GERD證據(jù)等級(jí)關(guān)系的研究尚少。本研究顯示，異常GEFV占所有具有胃食管反流癥狀患者的29.5%，在確定性GERD證據(jù)組比例最高(49.6%)，在排除性GERD證據(jù)組比例最低(3.6%)。鑒于異常GEFV在排除性GERD證據(jù)組比例低，具有典型胃食管反流癥狀但無(wú)明顯糜爛性食管炎的患者，如果在胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)GEFV異常，則可能提示GERD的診斷，有助于在不具備進(jìn)行食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)條件的機(jī)構(gòu)中輔助GERD的診斷。

本研究結(jié)果顯示，男性、BMI與GEFV分級(jí)顯著正相關(guān)。人口學(xué)資料與GEFV的關(guān)系存在爭(zhēng)議，有研究表明，性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒與GEFV分級(jí)不相關(guān)[12]。也有研究表明，高齡、男性和較高的BMI是異常GEFV的重要危險(xiǎn)因素[13-14]。年齡增長(zhǎng)可能導(dǎo)致膈肌、韌帶等松弛，男性和BMI升高是肥胖的危險(xiǎn)因素，可能引起腹壓升高，進(jìn)而繼發(fā)GEFV異常。本研究與前人研究結(jié)果一致，提示AET4(%)、DeMeester評(píng)分和總反流次數(shù)與GEFV分級(jí)顯著正相關(guān)[4，14-15]。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)GEFV異常組的糜爛性食管炎發(fā)生率及反流負(fù)荷均明顯高于GEFV正常組。Xie等[4]的研究也提示，GEFV異常和反流密切相關(guān)，同時(shí)GEFV Ⅳ級(jí)的患者中HRM中EGJ分型為Ⅲ型的比例明顯增加，提示GEFV有助于預(yù)測(cè)EGJ分型，為抗反流屏障的重要組成部分。

在里昂共識(shí)中明確了食管pH-阻抗監(jiān)測(cè)新參數(shù)MNBI和PSPWI在GERD診斷中應(yīng)用。MNBI反映了食管黏膜的完整性，與反流及黏膜損傷所致的細(xì)胞間緊密連接和間隙的改變相關(guān)。由于頻繁的吞咽和反流會(huì)影響阻抗基線的測(cè)量，因而MNBI的測(cè)量需在夜間睡眠時(shí)進(jìn)行。有研究表明，MNBI從正常對(duì)照和功能性燒心、食管高敏感、非糜爛性GERD到糜爛性食管炎逐漸降低[16-18]。健康人發(fā)生反流事件后，可以誘發(fā)食管蠕動(dòng)，吞咽唾液來(lái)中和酸化的食管黏膜，表現(xiàn)為反流事件后30 s內(nèi)自近端至遠(yuǎn)端阻抗值的降低，稱為PSPW。PSPWI為PSPW占總反流事件數(shù)量的百分比，反映了食管經(jīng)反流事件刺激后出現(xiàn)繼發(fā)蠕動(dòng)的概率，與食管收縮儲(chǔ)備能力有相關(guān)性，可用于評(píng)估食管的廓清能力，GERD患者的PSPWI低于功能性燒心患者及健康對(duì)照[19]。目前GEFV與MNBI、PSPWI關(guān)系的研究尚少，本研究提示GEFV異常組的MNBI和PSPWI均低于GEFV正常組，并且MNBI和PSPW指數(shù)與GEFV等級(jí)呈負(fù)相關(guān)。其原因可能是GEFV異常反映了抗反流屏障受損，繼發(fā)更重的反流負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致食管黏膜損傷及食管收縮儲(chǔ)備收縮，導(dǎo)致更低的MNBI和PSPWI。

綜上所述，基于里昂共識(shí)的確定性GERD證據(jù)的患者中GEFV異常比例明顯增加，GEFV異常提示糜爛性食管炎發(fā)生率升高、更重的反流負(fù)荷、MNBI及PSPWI降低。基于胃鏡下評(píng)估GEFV分級(jí)的簡(jiǎn)便性，我們建議將其常規(guī)納入有GERD癥狀或可疑GERD的患者的胃鏡檢查報(bào)告中。