早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中國專家共識（2022年版）

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會，長江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟

乳腺癌已成為中國乃至全球女性常見的惡性腫瘤之一。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌的新發(fā)病例高達(dá)226萬例，已超越肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。在中國，2020年乳腺癌新發(fā)病例已超過40萬例［1］。乳腺癌患者中約80%為早期患者［2］。隨著早期乳腺癌患者生存期的延長，早期乳腺癌患者的骨健康管理受到越來越多的關(guān)注。早期乳腺癌患者的骨健康管理包括骨丟失［腫瘤治療引起的骨丟失（cancer treatment-induced bone loss，CTIBL）和非腫瘤治療引起的骨丟失（non-CTIBL）］的管理和骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防。卵巢去勢、內(nèi)分泌治療、化療等均可能導(dǎo)致早期乳腺癌患者出現(xiàn)CTIBL，而接受以上抗腫瘤治療前已經(jīng)發(fā)生的骨丟失通?？梢暈閚on-CTIBL。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會和長江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟組織了全國各地的乳腺外科、腫瘤內(nèi)科及其他相關(guān)科室的專家成立了共識專家組。專家組成員參考國內(nèi)外指南與共識及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗，針對性討論，并通過投票達(dá)成共識，形成了《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中國專家共識（2022年版）》，旨在為臨床醫(yī)師提供切實可行的骨健康管理方案及診療措施，以規(guī)范早期乳腺癌患者的骨健康管 理（圖1）。

圖1 骨健康管理推薦路徑

1 早期乳腺癌患者CTIBL的管理

1.1 背景

女性的骨組織從出生前開始生長，骨組織的大小、強(qiáng)度和密度保持持續(xù)生長直至近30歲，此時女性的骨組織會達(dá)到最大骨強(qiáng)度和密度（骨峰值）的95%以上。在此之后，骨組織僅會有非常輕微的變化直至女性到達(dá)絕經(jīng)期，雌激素水平的迅速下降會加速骨丟失，并伴有顯微結(jié)構(gòu)的改變。在絕經(jīng)期的最初幾年，每年的骨丟失達(dá)2.0%～3.0%，其后為每年0.5%～1.0%。絕經(jīng)是女性骨質(zhì)疏松的最大危險因素［3］。

CTIBL是需要臨床醫(yī)師重視的問題。乳腺癌患者的年齡和治療均會引起CTIBL?？紤]到乳腺癌的高發(fā)生率，CTIBL被認(rèn)為是乳腺癌患者常見的長期不良反應(yīng)之一。CTIBL引起的骨折會使乳腺癌患者的生存質(zhì)量和生存率顯著降低［4］。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)常規(guī)對這些患者的骨健康進(jìn)行評 估。

內(nèi)分泌治療是激素受體陽性（hormone receptor-positive，HR+）乳腺癌患者輔助治療中最為重要的手段，但是內(nèi)分泌治療通常會使肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，與骨質(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)生密切相關(guān)［5］。有meta分析［6］顯示，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率增高，與對照組相比，所有骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險比為1.35（95% CI：1.29～1.42，P＜0.001），髖部骨折的風(fēng)險比為1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001），脊椎骨折的風(fēng)險比為1.84（95% CI：1.36～2.49，P＜0.001），非脊椎骨折的風(fēng)險比為1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001）。乳腺癌治療期間的骨折風(fēng)險主要來自于骨密度（bone mineral density，BMD）的降低以及隨之發(fā)生的骨微結(jié)構(gòu)的迅速改變，另外絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的存在本身也是一個風(fēng)險因素［7］。對絕經(jīng)后［包括絕經(jīng)前接受卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治療］的人群來說，前臂、髖骨和脊椎是較容易發(fā)生骨折的部位。髖骨骨折的死亡風(fēng)險非常高，50歲以上并且在髖骨骨折后住院的女性患者死亡率約為3%。與髖骨骨折有所不同，脊柱骨折后的死亡風(fēng)險隨著骨折后時間延長逐漸升高。脊柱骨折后女性患者1年生存率為86.5%，5年生存率為56.5%。與髖骨骨折一樣，共病情況是脊柱骨折后死亡的主要原因［8］。骨丟失會增加骨折的發(fā)生率，骨折的發(fā)生造成乳腺癌患者的生存質(zhì)量明顯下降。相關(guān)治療會給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力，同時也會給社會帶來顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［9］。

1.2 CTIBL的影響因素及風(fēng)險分級

1.2.1 影響因素

1.2.1.1 乳腺癌治療相關(guān)影響因素

絕經(jīng)前乳腺癌患者的OFS治療、絕經(jīng)后乳腺癌患者的芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療、化療、放療及卵巢切除等都會引起雌激素水平的明顯降低，從而造成骨丟 失。

雌激素主導(dǎo)女性第二性征的發(fā)育和維持，調(diào)控女性體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，女性周期性的月經(jīng)、生育能力等均離不開雌激素的作用。對于骨骼，雌激素具有抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)骨質(zhì)致密化的作用。

雌激素也是一把“雙刃劍”。內(nèi)源性雌激素水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)，并且雌激素水平逐漸升高，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險也隨之增加。一項包含9項前瞻性研究的meta分析顯示，血清雌二醇水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)（風(fēng)險比為1.29，95% CI：1.15～1.44）［10］。早期乳腺癌患者中，70%～80%為HR+乳腺癌患者［2］。對于HR+乳腺癌患者，雌激素與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合并激活ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤生長的關(guān)鍵調(diào)控點，內(nèi)分泌治療主要是通過阻斷雌激素產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或阻斷ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。絕經(jīng)前的女性主要是由卵巢產(chǎn)生大量的雌激素，因此OFS成為絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者治療的關(guān)鍵，The New England Journal of Medicine刊登的SOFT 8年隨訪結(jié)果則顯示了絕經(jīng)前乳腺癌患者整體人群獲益，聯(lián)合OFS治療比不聯(lián)合OFS治療顯著延長了患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）（風(fēng)險比為0.76，95% CI：0.62～0.93，P=0.009）和總生存期（overall survival，OS）（風(fēng)險比為0.67，95% CI：0.48～0.92，P=0.010）［11］。絕經(jīng)后女性主要通過腎上腺產(chǎn)生雌激素，而在此過程中芳香化酶是必需的關(guān)鍵酶，因此AI成為絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者治療的關(guān)鍵，多項研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，AI治療可以顯著改善絕經(jīng)后乳腺癌患者的DFS和OS。

因此，降低雌激素水平是治療HR+乳腺癌患者的重要手段。對于絕經(jīng)前早期乳腺癌患者而言，OFS治療能夠有效地降低患者的血清雌激素水平，達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)，為患者帶來生存獲益。對于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者而言，AI治療能夠顯著降低患者的雌激素水平，提高患者的生存率。但雌激素水平降低會導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍，骨代謝旺盛，引起骨丟失，嚴(yán)重影響患者的骨健康［14］。有研究［15］發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者，OFS治療2年，患者BMD相對基線降低10.5%。對于絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者，接受AI治療后骨丟失比正常的絕經(jīng)后女性增加了1.6倍［16］。

輔助內(nèi)分泌治療（如OFS和AI治療）已成為HR+乳腺癌患者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要治療手段。絕經(jīng)前患者OFS治療、絕經(jīng)后患者AI治療能夠為HR+乳腺癌患者帶來明顯的生存獲益，但同時OFS和AI治療也會降低乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素水平。低雌激素水平會加速乳腺癌患者的骨丟失，影響乳腺癌患者的骨健康，帶來一系列骨安全問題。已有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［17-18］表明，雙膦酸鹽（如唑來膦酸）能有效地預(yù)防或減緩乳腺癌患者因抗腫瘤治療而引起的骨安全問題。

1.2.1.2 其他基礎(chǔ)疾病

臨床上，乳腺癌患者的BMD會受多重危險因素的影響，除腫瘤治療相關(guān)的危險因素外，也有多種其他的危險因素與骨丟失相關(guān)，包括不健康的生活方式（如體力活動少、吸煙、酗酒及攝入過多碳酸飲料等）、性腺功能減退癥在內(nèi)的多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ㄈ缏殉苍缢ィ?、內(nèi)分泌疾病（如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、垂體前葉功能減退、Cushing綜合征及甲狀腺功能亢進(jìn)癥等）、風(fēng)濕免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及銀屑病等）、胃腸道疾?。ㄈ缪装Y性腸病、乳糜瀉、慢性腹瀉、胰腺疾病及原發(fā)性膽汁性肝硬化等）、血液系統(tǒng)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及血友病等）、神經(jīng)肌肉疾?。ㄈ缗两鹕?、癲癇、卒中及多發(fā)性系統(tǒng)性硬化癥等）、慢性腎臟病（如慢性腎功能不全、終末期腎病等）及心肺疾?。ㄈ缏宰枞苑尾?、充血性心力衰竭等）等［19］。另外還有一些藥物的使用也會引起骨丟失，如糖皮質(zhì)激素、抑酸劑（如質(zhì)子泵抑制劑、鋁制劑）、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、抗免疫排斥藥物（如他克莫司、環(huán)孢霉素A等）、抗抑郁藥物、過量的甲狀腺激素、抗凝劑（如肝素）、抗癲癇、抗驚厥藥物（如巴比妥類）、腫瘤化療藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及抗病毒藥等［20］。

1.2.2 BMD檢測及風(fēng)險分級

1.2.2.1 BMD檢測

雙能X射線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測量BMD是目前通用的骨丟失診斷手段。對于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMD是與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比較的，常用T值表示，T值=（實測值－同種族同性別健康青年人BMD峰值）/同種族同性別健康青年人BMD峰值的標(biāo)準(zhǔn)差。

DXA是臨床和科研最常用的BMD測量方法，可用于骨丟失的診斷、骨折風(fēng)險性預(yù)測和藥物療效評估，也是流行病學(xué)研究中常用的骨健康評估方法。其主要測量部位是中軸骨，包括正位腰椎和股骨近端，若腰椎和股骨近端測量受限，可選擇非優(yōu)勢側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3（33%）。

1.2.2.2 CTIBL風(fēng)險分級及骨折風(fēng)險評估

美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）骨健康指南推薦，包括乳腺癌在內(nèi)的絕經(jīng)后老年腫瘤患者、化療后、內(nèi)分泌治療后及卵巢切除術(shù)后患者等，有以上任一情況的患者應(yīng)該常規(guī)檢測BMD［19，21-22］。共識專家組認(rèn)為，對于尚未絕經(jīng)且未正在/計劃使用AI治療的乳腺癌患者常規(guī)推薦BMD檢測，并基于檢測結(jié)果和臨床風(fēng)險因素來評估導(dǎo)致骨折的風(fēng)險（表1）［21］。

表1 CTIBL導(dǎo)致骨折的風(fēng)險分級

除以上推薦外，F(xiàn)RAX?工具近年來得到大家的關(guān)注，是線上可以獲得的常用骨折評估工具之一，該工具可以預(yù)估患者10年的主要骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險（脊柱、髖骨、肱骨或橈骨遠(yuǎn)端），F(xiàn)RAX?工具可以與BMD評估聯(lián)合使用以辨別骨量減少的患者和存在主要骨折風(fēng)險的患者［4］，但FRAX?工具并不是為了專門評估接受內(nèi)分泌治療的女性患者的骨折風(fēng)險而設(shè)計的。FRAX?工具評估骨折風(fēng)險理論上會低估骨折的發(fā)生風(fēng)險，但對于接受AI治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者如果僅使用FRAX?工具而不使用BMD進(jìn)行評估的話，則可能高估患者的10年骨折發(fā)生率［21］。另外，F(xiàn)RAX?工具沒有在40歲以下的女性中進(jìn)行驗證。總的來說，不建議使用FRAX?工具對這些女性的骨折風(fēng)險進(jìn)行評估。

專家共識：

⑴ CTIBL是臨床醫(yī)師需重點關(guān)注的問題之一，可能會給患者和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)（專家共識度：100%）。

⑵ 腫瘤相關(guān)治療、合并基礎(chǔ)疾病或合并用藥是早期乳腺癌患者發(fā)生CTIBL的影響因素（專家共識度：75%）。

⑶ 風(fēng)險分級在CTIBL的管理中是必要的（專家共識度：100%）。建議T值低于一定數(shù)值即推薦給予骨改良藥物（“≤-2.0”專家共識度：64%；“≤-2.5”專家共識度：25%）或-2.0＜T值＜ -1.0的同時存在任意兩個風(fēng)險因素即推薦給予骨改良藥物（專家共識度：96%）。風(fēng)險評估由多學(xué)科合作進(jìn)行（專家共識度：86%）。未來需要開發(fā)更精準(zhǔn)、更完善的工具對患者的骨丟失進(jìn)行管理（專家共識度：89%）。

1.3 早期乳腺癌患者CTIBL的預(yù)防和治療

1.3.1 生活方式的改善

吸煙會使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險增高，而戒煙后該風(fēng)險會下降。酒精的攝入也會對BMD產(chǎn)生一定影響［4］。因此，建議患者戒煙限酒。

鍛煉被廣泛推薦用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，也可以降低脆性骨折發(fā)生的風(fēng)險，規(guī)律進(jìn)行中等負(fù)重的鍛煉可以為BMD帶來獲益［23］，但要特別注意防止跌倒和身體撞擊。

1.3.2 補(bǔ)充鈣和維生素D

鈣和維生素D已經(jīng)被廣泛推薦用于預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折。有meta分析［24］顯示，補(bǔ)充鈣和維生素D可以顯著降低總骨折的發(fā)生風(fēng)險達(dá)15%，降低髖骨骨折風(fēng)險達(dá)30%。推薦鈣劑（1000mg/d）和維生素D制劑（800～1000U/d）作為基礎(chǔ)補(bǔ)充。由于口服內(nèi)分泌治療會干擾維生素D的吸收，因此需要攝入更高劑量的鈣和維生素D［23］。國際骨質(zhì)疏松基金會建議絕經(jīng)后女性每天攝入1300mg鈣和600U維生素D［25］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦CTIBL的高危女性每天口服攝入1 200 mg鈣和800～1000 U維生素D［4］。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)布的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南［26］建議50歲及以上人群鈣推薦劑量為1000～1200 mg/d，65歲及以上老年人維生素D推薦劑量為600U/d；可耐受最高攝入量為2000U/d，維生素D用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療時，劑量可為800～1200 U/d。

補(bǔ)充鈣與維生素D是抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的基礎(chǔ)，可與任何一種抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)用，充足的維生素D可有效地增加雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑的治療應(yīng)答率?；钚跃S生素D更適用于老年、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高BMD、減少跌倒、降低骨折風(fēng)險的作用［26］。

1.3.3 骨改良藥物的應(yīng)用

骨改良藥物包括雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗。雙膦酸鹽類藥物于20世紀(jì)80年代上市，其主要藥理作用在于通過結(jié)合骨骼中的羥基磷灰石，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，減少骨丟失，提高BMD［27-28］。不同的雙膦酸鹽類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在較大差異，所以具有不同的抗骨吸收活性及生物利用度［4］。雙膦酸鹽目前已發(fā)展至第3代，第3代雙膦酸鹽延長了側(cè)鏈，藥物活性進(jìn)一步增強(qiáng)，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸和含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的唑來膦酸［29］。

輔助內(nèi)分泌治療，可有效地預(yù)防HR+乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者手術(shù)切除后的生存率［27］。但輔助內(nèi)分泌治療會誘發(fā)卵巢功能衰竭，降低雌激素水平，對骨健康產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致快速骨質(zhì)流失，增加骨折風(fēng)險［28，30］。輔助內(nèi)分泌治療中加入雙膦酸鹽類藥物可有效地預(yù)防絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者的骨丟失（表2）。

1.3.3.1 指南共識相關(guān)推薦

ASCO指南認(rèn)為，骨改良藥物可以提高乳腺癌患者BMD，降低骨折發(fā)生的風(fēng)險，推薦唑來膦酸用于預(yù)防和治療CTIBL，地舒單抗用于治療CTIBL［19，37］。

ESMO骨健康指南推薦對于自然絕經(jīng)、OFS治療或卵巢切除的早期乳腺癌患者，唑來膦酸可作為新輔助和輔助治療用藥（ⅠA級推薦）［21］。其他乳腺癌患者滿足“BMDT值＜-2.0”或“存在≥2個骨折風(fēng)險因素（年齡65歲、T值＜-1.5、現(xiàn)在吸煙及有吸煙史、BMI＜24、髖骨骨折家族史、50歲以上脆性骨折個人史、口服糖皮質(zhì)激素＞6個月）”任何一條均建議接受雙膦酸鹽治療（ⅠA級推薦）［21］。

NCCN指南認(rèn)為，骨改良藥物具有預(yù)防和治療骨丟失的作用。NCCN專家小組建議接受AI或OFS治療的乳腺癌患者，應(yīng)監(jiān)測骨健康，使用雙膦酸鹽是提高BMD的首選干預(yù)措施。推薦雙膦酸鹽（如唑來膦酸等）作為輔助治療用藥，建議內(nèi)分泌治療的同時進(jìn)行雙膦酸鹽治療［38］。

《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021版）》［22］推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療期間的治療用藥，具體推薦用法為：唑來膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每6個月1次，持續(xù)3～5年；氯膦酸1 600 mg口服，每天1次，持續(xù)2～3年。

1.3.3.2 干預(yù)時機(jī)及推薦用法用量

⑴ 絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢）的或正在/計劃使用AI治療的乳腺癌患者：建議盡早使用（無需測定T值）骨改良藥物，即在術(shù)后3個月內(nèi)或輔助化療結(jié)束2個月內(nèi)開始治療。首先推薦唑來膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每6個月1次，持續(xù)5年。無需常規(guī)監(jiān)測BMD，除非患者存在風(fēng)險因素。ZO-FAST研究［39-41］發(fā)現(xiàn)，輔助治療的同時立即使用唑來膦酸可有效地防止輔助內(nèi)分泌治療引起的骨丟失。ZO-FAST研究［42］60個月的隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，輔助治療的同時立即使用唑來膦酸比延遲使用（當(dāng)T值＜-2或發(fā)生骨折時）可顯著改善早期乳腺癌患者的DFS（91.9%vs88.3%，風(fēng)險比為0.66，P=0.037 5），降低34%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險（P＜0.05）。加拿大安大略癌癥治療中心（Cancer Care Ontario，CCO）和ASCO指南推薦雙膦酸鹽（如唑來膦酸）治療的最佳時長為5年［23］。

⑵ 未絕經(jīng)且未正在/計劃使用AI治療的乳腺癌患者及non-CTIBL患者：需要測定BMD和評估骨折風(fēng)險。對于風(fēng)險分級為高危的患者［T值≤-2.0，或-2.0＜T值＜-1.0同時存在任意兩個風(fēng)險因素（年齡＞65歲、T值＜-1.5、現(xiàn)在吸煙及有吸煙史、BMI＜24、髖骨骨折家族史、50歲以上脆性骨折個人史、口服糖皮質(zhì)激素＞6個月）］，建議采用骨改良藥物聯(lián)合鈣劑和維生素D制劑治療。首先推薦唑來膦酸4 mg，每3～6個月1次［23］。對于中危患者一般不推薦骨改良藥物的使用，但仍有部分專家建議使用。對于低危患者，無需使用骨改良藥物。對于各風(fēng)險分級的患者，均推薦每1～2年監(jiān)測風(fēng)險和BMD進(jìn)行再次評估。必要時可咨詢骨質(zhì)疏松專家行進(jìn)一步診治。

專家共識：

⑴ 生活方式的改善、補(bǔ)充鈣和維生素D可防治骨丟失（專家共識度：95%）。

⑵ 除采用以上方式防治骨丟失外，對于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢）的或正在/計劃使用AI治療的乳腺癌患者，建議盡早給予骨改良藥物干預(yù)（專家共識度：79%），推薦使用雙膦酸鹽且最佳用藥時長為5年（專家共識度：57%）或2～5年（專家共識度：36%）；對于風(fēng)險分級為高危的患者（表1），建議給予骨改良藥物干預(yù)（專家共識度：75%）；對于風(fēng)險分級為中危的患者（表1），部分專家仍推薦給予骨改良藥物（專家共識度：43%）。

2 早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防

2.1 背景

骨是乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，近75%的Ⅳ期乳腺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。一項大型隊列研究［19］納入了7 064例早期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)22%的患者平均隨訪8.4年后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌患者的平均OS從確診骨轉(zhuǎn)移開始僅有40個月。

2.2 骨轉(zhuǎn)移的影響因素

骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加與年輕、更高的乳腺癌分期和更高的分級相關(guān)。絕經(jīng)狀態(tài)不會影響骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。浸潤性小葉癌是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。關(guān)于ER、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)對骨轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)論并不一致。有研究［20］顯示，骨轉(zhuǎn)移較少發(fā)生在PR陽性的患者中，而最可能發(fā)生在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的乳腺癌患者中。

2.3 早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防

2.3.1 針對早期乳腺癌患者進(jìn)行必要的全身治療

乳腺癌新輔助和輔助全身治療的選擇應(yīng)基于復(fù)發(fā)風(fēng)險的個體化評估、腫瘤病理學(xué)的分子分型及對不同治療方案預(yù)期的反應(yīng)性。為預(yù)防包括骨在內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，應(yīng)根據(jù)患者的分子分型及復(fù)發(fā)風(fēng)險選擇相應(yīng)的化療、內(nèi)分泌治療、抗HER2等靶向治療，以及選擇是否進(jìn)行和采納何種強(qiáng)化治 療。

2.3.2 骨改良藥物的應(yīng)用

骨改良藥物被認(rèn)為是治療乳腺癌等實體瘤骨轉(zhuǎn)移和早期乳腺癌患者輔助治療的有效藥物（表3、4）［42-59］。骨改良藥物被用于早期乳腺癌患者輔助治療時，除了前述的預(yù)防骨丟失以外，還有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移和抗腫瘤的作用［27-28］。其中，唑來膦酸對腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有促進(jìn)凋亡、抑制增殖的作用［42-47］。

表3 雙膦酸鹽對早期乳腺癌患者生存獲益的影響

⑴ 骨改良藥物預(yù)防骨轉(zhuǎn)移：大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究［22］發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌術(shù)后輔助治療的基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療對于絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者可顯著降低復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。AZURE研究［48-51］共入組了3 360例女性乳腺癌患者，治療5年（系統(tǒng)治療vs系統(tǒng)治療+唑來膦酸），中位隨訪84.2個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合唑來膦酸可有效地降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（首發(fā)骨轉(zhuǎn)移：風(fēng)險比為0.78，95% CI：0.63～0.96，P=0.020；非首發(fā)骨轉(zhuǎn)移：風(fēng)險比為0.81，95% CI：0.68～0.97，P=0.022），10年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合唑來膦酸可降低34%的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率（B-DFS的風(fēng)險比為0.76，95% CI：0.63～0.92，P=0.005）。早期乳腺癌試驗協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group，EBCTCG）進(jìn)行的一項關(guān)于雙膦酸鹽輔助治療早期乳腺癌的meta分析［55］共納入18 766例患者（其中使用唑來膦酸的患者有9 290例），發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽輔助治療在降低絕經(jīng)后患者的疾病復(fù)發(fā)率（風(fēng)險比為0.86，95% CI：0.78～0.94，P=0.002 0）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（風(fēng)險比為0.82，95% CI：0.74～0.92，P=0.000 3）、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率（風(fēng)險比為0.72，95% CI：0.60～0.86，P=0.000 2）及乳腺癌患者死亡率（風(fēng)險比為0.82，95% CI：0.73～0.93，P=0.002 0）方面均有獲益。目前暫無除唑來膦酸以外的骨改良藥物的大型Ⅲ期臨床研究證實其對于骨轉(zhuǎn)移預(yù)防的有效性。

⑵ 骨改良藥物為患者帶來生存獲益：多項臨床研究及meta分析［22，48-59］結(jié)果顯示，在乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療可顯著降低絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前接受OFS治療）乳腺癌患者的相關(guān)死亡風(fēng)險。

2.3.2.1 指南與共識相關(guān)推薦

CCO和ASCO臨床實踐指南認(rèn)為，對于所有絕經(jīng)后（自然絕經(jīng)或OFS治療等誘導(dǎo)絕經(jīng)）的原發(fā)乳腺癌患者，無論HR和HER2狀態(tài)如何，都應(yīng)接受雙膦酸鹽治療。專家組建議盡早開始雙膦酸鹽治療，即在術(shù)后3個月內(nèi)或輔助化療結(jié)束2個月內(nèi)開始雙膦酸鹽治療。推薦唑來膦酸（4 mg，每6個月1次，靜脈注射，持續(xù)3年；或4 mg，每3個月1次，靜脈注射，持續(xù)2年）或口服氯膦酸（1 600 mg/d，口服，持續(xù)2～3年）或口服伊班膦酸（50 mg/d，口服，持續(xù)3年）可作為乳腺癌患者全身治療的輔助用藥。不推薦地舒單抗用于相關(guān)治療［60］。

ESMO骨健康指南推薦絕經(jīng)后或絕經(jīng)前接受OFS治療的早期乳腺癌患者使用雙膦酸鹽（如靜脈注射唑來膦酸），治療應(yīng)與新輔助或輔助治療同時開始，持續(xù)2～5年（ⅠA級推薦）。不推薦地舒單抗用于輔助治療預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（ⅠA級推薦）［21］。

NCCN指南認(rèn)為，骨改良藥物具有預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移的作用［38］。一項納入7項臨床研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽可為處于低雌激素水平的早期乳腺癌患者帶來顯著獲益［38，61］。

《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021版）》［22］認(rèn)為，雙膦酸鹽類藥物可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，目前雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。

表4 地舒單抗對早期乳腺癌患者生存獲益的影響

2.3.2.2 干預(yù)時機(jī)及用法用量

現(xiàn)有證據(jù)［29］表明，對于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢）的早期乳腺癌患者，推薦雙膦酸鹽的使用。首先推薦唑來膦酸4 mg，靜脈注射大于15 min，每3～6個月1次，持續(xù)2～5年。若防治骨丟失與預(yù)防骨轉(zhuǎn)移用藥有沖突，以用藥頻率高的用藥方式為準(zhǔn)。現(xiàn)有證據(jù)［29］證明該用藥方式是安全的，藥物性頜骨壞死發(fā)生率較低且可以預(yù)防，采用合理的預(yù)防措施，可降低藥物性頜骨壞死的風(fēng)險。

專家共識：

⑴ 必要的全身治療是早期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移預(yù)防的重要方式。在有效的全身治療的基礎(chǔ)上，雙膦酸鹽的應(yīng)用可進(jìn)一步降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險，并可能帶來生存獲益（專家共識度：100%）。

⑵ 目前，唑來膦酸的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分。唑來膦酸不僅可應(yīng)用于HR+乳腺癌患者（專家共識度：100%），還可考慮用于其他分子分型處于絕經(jīng)狀態(tài)（自然絕經(jīng)或手術(shù)/藥物去勢）的乳腺癌患者（專家共識度：32%）。建議用藥方式：唑來膦酸4 mg，每3～6個月1次，持續(xù)2～5年（專家共識度：61%）。

⑶ 早期乳腺癌患者骨改良藥物的使用方式目前看來總體上是安全的，但仍有非常罕見的不良反應(yīng)發(fā)生，故推薦腫瘤相關(guān)治療前進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)、全面口腔檢查、完成拔牙等口腔操作（專家共識度：85%）。

利益沖突聲明：專家意見由共識專家組成員針對性討論得出，討論過程中，所有參與者均不存在利益沖突。此外，共識專家組成員與醫(yī)藥企業(yè)之間無利益關(guān)系。