急性前葡萄膜炎患者血清TL1A的變化及意義探究

嚴 晶

(云南省曲靖醫(yī)學高等?？茖W校 云南曲靖 655000)

葡萄膜炎的分類可以基于眼內(nèi)炎癥的解剖學參與或病因。解剖學分類包括前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎[1]。一般人群中葡萄膜炎類型是急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)，其是一種常見的炎癥性眼病，主要影響虹膜和前睫狀體[2]。通常，AAU患者會突然出現(xiàn)發(fā)紅、疼痛、畏光和視力模糊，這些癥狀通常持續(xù)不到3個月。鑒于AAU主要影響20至50歲的人群，因此個人和人口負擔很重。人類白細胞抗原(HLA)-B27與AAU密切相關。HLA-B27陽性AAU表現(xiàn)出更顯著的細胞和纖維蛋白滲出到房水中、更高的復發(fā)趨勢以及與強直性脊柱炎的更強關聯(lián)[3]。但仍有約50%的病例AAU的病因尚不清楚。最近的研究結果表明，除HLA-B27之外的各種其他遺傳因素也與AAU相關[4]。長期以來，人們一直在研究AAU和炎癥過程之間的關系，T細胞在葡萄膜炎的發(fā)病機制中起重要作用[5]。近期研究表明，TNFSF15基因編碼的TL1A(tumornecrosisfactor-likecytokine1A)蛋白可以調(diào)節(jié)T細胞的分化和活化[6]。且Hua等證實TNFSF15-rs3810936與AAU之間存在關聯(lián)，并表明TL1A通路可能與該疾病的發(fā)病機制有關[7]。但目前關于血清中TL1A是否在AUU患者存在異常，是否與患者疾病嚴重程度存在關聯(lián)，并不清楚。

1材料與方法

1.1納入患者和臨床數(shù)據(jù)

2019年10月至2021年3月連續(xù)招募AAU患者31例，所有招募的患者和評估標準均符合我國急性前葡萄膜炎臨床診療專家共識(2016年)中的標準[8]。收集患者病史的詳細信息，包括招募年齡、性別、HLA-B27狀態(tài)和系統(tǒng)性疾病史如AS等。

納入標準：非復發(fā)患者，病程3月內(nèi)，符合AAU診斷標準。排除標準：合并感染患者；AAU是外傷所致患者；患有心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、腫瘤、淀粉樣變性或其他自身炎癥性疾?。唤?個月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物；妊娠或哺乳期患者。同步納入30例健康人群作為研究的對照組，兩組人群年齡和性別構成比匹配。

1.2標本采集及血清TL1A及IL-17的濃度測定

采集清晨空腹靜脈血3mL于非抗凝管中，靜置15min后離心分離血清，置于超低溫冰箱保存?zhèn)溆?。血清TL1A和IL-17(Interleukin，IL-17)測定所需試劑盒均購自上海朗頓生物科技有限公司。所有步驟均嚴格按照試劑盒操作說明書執(zhí)行。

1.3治療方案

AAU治療整體治療方案應遵循個性化原則。AAU主要治療藥物包括糖皮質(zhì)激素沖擊、糖皮質(zhì)激素滴眼液、睫狀肌麻痹劑和非甾體抗炎藥物滴眼液等。該研究中患者給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg/d 靜滴，連續(xù)3d后改為強的松片口服，并逐漸減量。

1.4統(tǒng)計學處理

利用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。治療前后指標比較采用配對樣本t檢驗。使用皮爾遜相關系數(shù)量化變量之間的相關性。定義雙側(cè)p<0.05為差異達到統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組人群一般資料比較

AAU患者和對照組的人口統(tǒng)計學、臨床和血液學變量的比較結果見表1所示。與對照組相比，AAU患者具有更高水平的CRP、ESR、WBC及NEU(p<0.05)，而兩組人群PLT數(shù)量的差異則無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。

表1 AAU與對照組一般資料比較

2.2AAU患者血清TL1A及IL-17濃度的變化

如圖1所示，AAU患者血清TL1A和IL-17濃度顯著高于健康對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。此外，AAU患者中HLA-B27+的患者相較HLA-B27-的患者具有更高水平的血清TL1A和IL-17，差異均具有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。

圖1 AAU患者血清TL1A及IL-17濃度的變化

2.3 AAU患者血清TL1A與IL-17濃度的相關性分析

Spearman相關性分析結果顯示AAU患者中血清TL1A與IL-17濃度呈顯著正相關性，R=0.4307，p=0.0156。

圖2 AAU患者血清TL1A與IL-17濃度的相關性

2.4 AAU患者治療前后TL1A與IL-17濃度的比較

治療后AAU患者血清IL-17和TL1A濃度較治療前均顯著下降，且差異均具有統(tǒng)計學意義(p<0.05)，具體見圖3。

圖3 AAU患者治療前后血清TL1A與IL-17濃度的變化

3討論

TL1A是TNF超家族成員之一，其可通過與DR3結合發(fā)揮生物學作用。先前研究表明，重組TL1A可增強TCR激活的CD4+T細胞IFN-γ分泌能力，并與IL-12和IL-18協(xié)同刺激TCR非依賴性分泌IFN-γ[9]。此外，據(jù)報道小鼠記憶CD4+T細胞可響應TL1A刺激進而增殖，而幼稚的CD4+T細胞對此并無反應。近期研究發(fā)現(xiàn)與Th1和Th2細胞相比，Th17細胞中的DR3表達更強，且發(fā)現(xiàn)TL1A在調(diào)節(jié)Th17分化中的發(fā)揮重要作用[10]。盡管TL1A蛋白在體外通過增加IL-2的產(chǎn)生抑制Th17分化，但在沒有IL-2信號傳導的情況下促進了Th17分化。這也證實TL1A可促進Th17介導的主要促炎途徑[11]。在葡萄膜炎小鼠淋巴結細胞中DR3表達呈現(xiàn)顯著高水平，而缺乏TL1A的小鼠其疾病嚴重程度顯著降低[12]。但并未有研究報道在人AAU患者中TL1A的表達變化及其與Th17細胞效應細胞因子IL-17的關系。Zou W等發(fā)現(xiàn)AAU患者外周血Th1細胞和Th17細胞的比例顯著升高，而Treg則低于對照組。并證實Th17細胞水平與AAU疾病活動評分呈正相關，而與Th1和Treg頻率無關[13]。這些結果提示Th17在AAU患者中扮演重要角色。與小鼠中的結果類似，本研究發(fā)現(xiàn)AAU患者血清TL1A和IL-17均顯著升高，且兩者之間存在顯著正相關性，這也進一步提示AAU中TL1A可能是通過調(diào)控Th17途徑發(fā)揮促炎效應。在其他免疫性疾病中也發(fā)現(xiàn)了TL1A的異常高表達，諸如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、炎癥性腸病和強直性脊柱炎等[9]。而用TNF-α阻斷抗體治療類風濕性關節(jié)炎患者后血清TL1A水平則顯著下降[14]。這也提示TL1A水平或可作為反應疾病嚴重程度的生物標志物。Li H等使用TaqMan SNP基因分型分析和 PCR 限制性片段長度多態(tài)性技術在983名AAU患者和1128名健康對照中檢測了8個單核苷酸多態(tài)性，結果發(fā)現(xiàn)在漢族人群AAU患者中發(fā)現(xiàn)TNFSF15-rs3810936中TT基因型的頻率顯著降低，研究表明TL1A編碼基因TNFSF15與AAU之間存在關聯(lián)，并表明 TL1A通路可能與該疾病的發(fā)病機制有關[7]。這一結果與該研究契合。

HLA-B27與AAU高度相關，與HLA-B27-AAU相比，HLA-B27+AAU可表現(xiàn)出獨特的臨床特征[15]。在該研究中，發(fā)現(xiàn)HLA-B27+AAU患者的TL1A和IL-17水平均高于HLA-B27-AAU患者。先前的研究表明，HLA-B27可能會影響腸道和/或眼睛本身，其中耐受性的喪失可能會導致葡萄膜炎發(fā)生[16]。Dai ML等報道與HLA-B27-AAU患者相比，HLA-B27+AAU患者具有更高水平的炎性標志物血清淀粉樣蛋白A[18]。以上結果表明HLA-B27+AAU患者具有更強的免疫炎癥反應，可體現(xiàn)在TL1A和IL-17等促炎因子的顯著增加。

然而，這項研究存在一些局限性。首先，異常升高且與IL-17密切相關的TL1A雖提示其可能通過Th17參與AAU的發(fā)病機制，但需要通過進一步的實驗研究加以闡明。其次，該研究納入病例31例，并不足以反應所有群體的情況，在未來需要擴大樣本量行多中心研究。此外，該研究并未分析治療后患者的TL1A水平變化。

總之，該研究表明AAU患者的血清TL1A異常升高，且與IL-17和HLA-B27狀態(tài)密切相關，提示其可能參與了AAU的免疫反應過程。