吳棟杰

摘要：? 銀屑病是臨床常見的一種皮膚病，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性病癥，不僅會(huì)累及皮膚、粘膜、指甲等，還可伴多種可累及多系統(tǒng)的病癥，嚴(yán)重影響患者身心健康。目前藥物是治療銀屑病常見方式，以延緩全身發(fā)展進(jìn)程，減輕臨床癥狀與皮膚損害，提升其生活質(zhì)量。近年來，隨著對(duì)銀屑病研究不斷深入，多種治療銀屑病藥物在臨床得以應(yīng)用，不同藥物治療具有不同的臨床效果。因此本文就銀屑病治療藥物的研究進(jìn)展做一綜述，旨在日后臨床指導(dǎo)治療銀屑病提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞： 銀屑病;甲氨蝶呤;環(huán)孢素;抗炎藥物;靶向生物制劑

【中圖分類號(hào)】R758.63 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）07--01

銀屑病是一種與遺傳、環(huán)境密切相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，該病主要以紅色斑塊上附著銀白色鱗屑為臨床表現(xiàn)，臨床常分為尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病、紅皮病型銀屑病等，常累及皮膚、關(guān)節(jié)與指甲[1]。銀屑病病情極易反復(fù)發(fā)作，給患者造成較大的經(jīng)濟(jì)與心理負(fù)擔(dān)，降低其生活質(zhì)量。近年來，隨著多因素影響，中國銀屑病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，患病率為0.47%[2]。因此針對(duì)銀屑病，臨床應(yīng)盡早采取有效的治療措施，以改善其臨床癥狀，提升患者生活質(zhì)量。目前針對(duì)銀屑病，臨床多采取藥物治療，隨著研究的不斷深入，銀屑病藥物種類不斷增多[3]。故本文就銀屑病治療藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

1? 銀屑病發(fā)病機(jī)制與流行病學(xué)

1.1 發(fā)病機(jī)制

已有研究顯示，銀屑病發(fā)病機(jī)制具有特定遺傳背景人群在環(huán)境作用下，經(jīng)過天然免疫系統(tǒng)過度活性導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[4]?？咕模↙L-37）、含凝血酶敏感蛋白-1基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5（ADAMTSL5）為銀屑病炎癥反應(yīng)始動(dòng)因素。相關(guān)研究顯示，在感染、炎癥與創(chuàng)傷等因素作用下，皮膚、關(guān)節(jié)中LL-37表達(dá)異常上升，LL-37與內(nèi)源DNA形成復(fù)合物，與Toll樣受體9（TLR9）相結(jié)合，可使pDCs活化，同時(shí)促進(jìn)干擾素（IFN）分泌，將自身免疫耐受打破，促使角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）增生，并形成新生血管，以此趨化炎性細(xì)胞，而引起銀屑病[5]。在LL-37作用下，pDCs與骨髓來源的樹突狀細(xì)胞（mDCs）分泌白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-12。銀屑病真皮DC與巨噬細(xì)胞可釋放IL-23，激活Th17細(xì)胞，活化T細(xì)胞可釋放多種炎癥細(xì)胞因子。在皮膚炎癥微環(huán)境狀態(tài)下，KC能夠使更多IL-23與其他炎癥因子產(chǎn)生，以此形成IL-23/Th17正反饋循環(huán)，并加劇銀屑病慢性炎癥病變過程。

1.2 流行病學(xué)

銀屑病流行病學(xué)特征因性別、年齡與地理區(qū)域而異。李慧賢、胡麗[6]等人研究顯示，中國銀屑病患病率與發(fā)病率均位于全球偏低水平，但患病率、發(fā)病率均持續(xù)上升，且男性高于女性。在中國，男性人群銀屑病患病率為1.00%～2.94%，女性患病率為0.70%～2.14%。研究顯示，不同地區(qū)銀屑病患病率不盡相同，在高緯度地區(qū)與白色人種中，其具有更高的患病率[7]。丹麥銀屑病患病率最高為0.91%～3.61%，東亞國家及地區(qū)較低，中國臺(tái)灣是全世界銀屑病患病率最低的地區(qū)，為0.02%～0.16%[8]。

2 銀屑病藥物治療

2.1 免疫調(diào)節(jié)抑制劑

2.1.1 甲氨蝶呤 （MTX）

MTX在1971年由美國食品藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)用于銀屑病的治療，該藥物治療具有一定的治療效果。MTX治療銀屑病，可阻斷T細(xì)胞內(nèi)核因子κB通路以下調(diào)節(jié)IL-17、IL-22等炎癥因子表達(dá)，又可阻斷γ干擾素功能，促使腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)。靳艷茹、楊帆[9]等人研究顯示，MTX聯(lián)合復(fù)方氟米松對(duì)銀屑病患者療效確切，可有效調(diào)節(jié)血清IL-4、IL-18、IL-23變化水平。陶洪、鄭建國[10]等人研究顯示，對(duì)銀屑病給予英夫利昔單抗聯(lián)合MTX治療臨床療效顯著，可顯著降低患者血清堿性磷酸酶水平，提高治療安全性。

2.1.2 環(huán)孢素

環(huán)孢素是治療銀屑病一線藥物，可有效結(jié)合親環(huán)蛋白抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，以此阻止T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子脫磷酸作用，抑制T細(xì)胞活化。向志、馬一平[11]等人研究分析環(huán)孢素維持治療銀屑病隨機(jī)對(duì)照，結(jié)果顯示，環(huán)孢素維持治療安全有效，相較于間斷治療更為安全。徐斌[12]等人研究顯示，在慢性斑塊型銀屑病的長期系統(tǒng)治療中，使用環(huán)孢素A與MTX輪替療法能夠顯著降低各類藥物副作用。

2 .2 抗炎藥物

目前針對(duì)銀屑病，其抗炎藥物主要包括類固醇激素、維生素D3衍生物兩種。其中倍他米松等固醇激素是治療受累體表面積較小銀屑病的一線藥物，該藥與炎性細(xì)胞內(nèi)受體相結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與相應(yīng)反應(yīng)元件相結(jié)合，可使相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。維生素D3衍生物與角質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞表面受體相結(jié)合，可有效下調(diào)相關(guān)基因表達(dá)。唐娟[13]等人研究顯示，對(duì)尋常型銀屑病血燥證患者給予清熱養(yǎng)血解毒湯聯(lián)合鈣泊三醇倍他米松軟膏治療，結(jié)果顯示，經(jīng)治療患者外周血中Th17相關(guān)效應(yīng)因子IL-17、IL-23表達(dá)下調(diào)。戴莎[14]等人研究顯示，對(duì)輕中度尋常型銀屑病患者給予維生素D3治療，結(jié)果顯示，口服維生素D3聯(lián)合紫外線光療治療輕中度尋常型銀屑病療效較佳。

2.3 靶向生物制劑

2.3.1? TNF-α抑制劑

TNF-α一直是銀屑病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗均是TNF-α抑制劑。依那西普是一種重組的人可溶性TNF受體蛋白，是一種二聚體融合蛋白，主要是人類75kuTNF受體的細(xì)胞外配體結(jié)合部分與人類IgG Fe段聯(lián)合而成。倪娜[15]等人研究顯示，依那西普對(duì)兒童與青少年斑塊型銀屑病的短期治療安全、有效。英夫利昔單抗本質(zhì)為人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與TNF-α以可溶、透膜形式進(jìn)行高親和力結(jié)合，以此降低TNF-α與受體相結(jié)合，促使TNF失去活性。郭金竹、王文慧[16]等人研究顯示，英夫利昔單抗治療銀屑病療效確切，總體安全性尚可。阿達(dá)木單抗是人工重組合成的全人源抗TNF-α單克隆抗體，常用于治療銀屑病。王宥霖、王睿[17]等人研究分析阿達(dá)木單抗治療斑塊型銀屑病有效。

2.3.2 IL受體抑制劑

IL家族是治療銀屑病靶點(diǎn)之一，銀屑病患者皮損中伴有大量T細(xì)胞浸潤、炎癥性趨化因子。在趨化因子作用下，外周血T細(xì)胞產(chǎn)生定向趨化，局部組織浸潤。浸潤T細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-1、IL-8等多種細(xì)胞因子。蘇金單抗、優(yōu)特克單抗、艾克司單抗等均是IL抑制劑。目前中國尚無批準(zhǔn)上市品種，多種IL抑制劑均處于臨床試驗(yàn)階段。占旖晴[18]等人研究顯示，抗IL-17抗體治療銀屑病安全、有效。

2.3.3磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑

PDE具有水解細(xì)胞中第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的作用。PDE具有8個(gè)家族，其中PDE-4是炎性細(xì)胞中主要PDE。PDE-4抑制劑能夠特異性作用在cAMP，以此增加細(xì)胞中cAMP水平。且PDE能夠抑制T細(xì)胞TNF-α及IFN-γ，以此抑制外周單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌IL-2，同時(shí)產(chǎn)生抗炎因子IL-10。在治療銀屑病中具有較好的安全性、有效性。阿普斯特是一種新型PDE-4抑制劑，其在治療中重度銀屑病中具有良好的臨床效果。高珊[19]等人研究結(jié)果顯示， 阿普斯特治療中重度斑塊狀銀屑病療效較佳，且呈劑量依賴性，該藥能夠提升患者生活質(zhì)量。

2.3.4 T細(xì)胞靶向治療藥

伊立珠單抗、阿法西普是已上市的T細(xì)胞靶向治療藥物。伊立珠單抗是一種抗T細(xì)胞共刺激因子CD6的單克隆抗體，主要用于治療銀屑病。但目前關(guān)于銀屑病使用伊立珠單抗相關(guān)文獻(xiàn)較少。阿法西普是第一以T細(xì)胞表面抗原為靶點(diǎn)的制劑，該藥是一種由純?nèi)嗽粗亟M的人白細(xì)胞功能相關(guān)抗原3（LFA-3）與人IgG1的Fc段構(gòu)成的融合蛋白。該藥能夠特異性地與淋巴細(xì)胞表面抗原CD2相結(jié)合，以此抑制CD2與配體LFA-3的相互作用，進(jìn)而干擾淋巴細(xì)胞活性。閆軍、陳聲利[20]等人研究顯示，阿法西普是一種有效的治療慢性中、重度斑塊型銀屑病的生化藥物，作用持久，有緩解性治療的趨勢(shì)。

3 小結(jié)

銀屑病是臨床常見的一種皮膚病，可造成慢性關(guān)節(jié)損傷，嚴(yán)重時(shí)可致殘、致死，因此針對(duì)銀屑病應(yīng)盡早采取有效的治療措施。免疫調(diào)節(jié)抑制劑、抗炎藥物均是治療銀屑病常用藥物，針對(duì)受累體表面積較小者，具有良好的臨床效果，但存在一定的肝腎毒性，影響患者預(yù)后恢復(fù)。近年來，靶向制劑為銀屑病的治療提供了新的手段，多種靶向生物制劑藥物在臨床得以應(yīng)用，且具有良好的臨床效果，其中包括TNF-α抑制劑、IL受體抑制劑、PDE-4抑制劑、T細(xì)胞靶向治療藥等。在未來，臨床可進(jìn)行更多的前瞻性研究，以深入分析銀屑病的治療藥物。

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