熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方預(yù)防ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的效果及對(duì)膽固醇代謝、膽汁成分的調(diào)節(jié)作用

吳 靜，廖振林，卓振山，商 倩，聶 皓，牛建海

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽總管取石術(shù)不受膽管粘連影響，具有微創(chuàng)、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療膽總管結(jié)石常用的一種術(shù)式，但ERCP術(shù)可對(duì)Oddi括約肌造成不同程度損傷，易導(dǎo)致術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)[1-2]。根據(jù)吳炎炎等[3]報(bào)道，ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率達(dá)9.57%，且結(jié)石復(fù)發(fā)率高峰期集中在術(shù)后1年內(nèi)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇代謝紊亂、膽汁成分改變與膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[4-5]。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，給予熊去氧膽酸改善脂質(zhì)代謝與膽汁成分可預(yù)防結(jié)石的成石率[6]。且近年來(lái)有報(bào)道顯示，中醫(yī)藥在預(yù)防ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)方面呈現(xiàn)明顯的優(yōu)勢(shì)[7-8]。膽總管結(jié)石病位在肝膽，歸屬于中醫(yī)學(xué)“膽脹”“膽石癥”等，病因與肝失疏泄、膽液排泄不暢瘀滯日久，聚而為石有關(guān)。本研究立足于長(zhǎng)期臨床工作經(jīng)驗(yàn)自擬清熱利濕化石方，配合熊去氧膽酸在ERCP術(shù)后早期應(yīng)用，經(jīng)前期小樣本量試驗(yàn)表明，可預(yù)防ERCP術(shù)后1年內(nèi)結(jié)石的復(fù)發(fā)，但仍需增加樣本量進(jìn)行更客觀的驗(yàn)證?；诖吮狙芯刻接懶苋パ跄懰崧?lián)合清熱利濕化石方預(yù)防ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的效果及對(duì)膽固醇代謝、膽汁成分的調(diào)節(jié)作用，以期為預(yù)防ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)提供參考，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 選擇2019年1月—2020年10月我院收治的120例膽總管結(jié)石為研究對(duì)象。根據(jù)ERCP術(shù)后治療方法不同分為中藥組和對(duì)照組，每組60例。中藥組男35例，女25例；年齡35～67(45.68±5.02)歲，結(jié)石數(shù)目1～6(3.02±0.94)個(gè)。對(duì)照組男29例，女31例；年齡33～68(46.28±6.59)歲，結(jié)石數(shù)目1～6(3.11±0.82)個(gè)。兩組性別、年齡、結(jié)石數(shù)目等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：行ERCP術(shù)治療的膽總管結(jié)石患者，取石結(jié)束后行鼻膽管造影證實(shí)結(jié)石取凈無(wú)殘留；中醫(yī)辨證分型為肝膽濕熱證，主癥見(jiàn)脅肋脹痛或灼熱疼痛、胸悶納呆、惡心嘔吐，次癥見(jiàn)身熱惡寒、身目發(fā)黃、胸悶不舒、納差、噯氣頻作，大便干結(jié)或黏膩，小便黃赤，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)，具備主癥+次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷[9]；年齡≥18歲；術(shù)前1個(gè)月無(wú)相關(guān)藥物應(yīng)用史；均自愿簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并胰腺炎、腎功能不全、肝硬化、膽道炎性狹窄或阻塞、病毒性肝炎者；哺乳期或妊娠期婦女；胃、十二指腸潰瘍者；膽汁過(guò)敏者；各種原因脫落失訪、未完成治療者。

1.3方法

1.3.1手術(shù)治療：兩組均給予ERCP+內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)+內(nèi)鏡下乳頭括約肌氣囊擴(kuò)張+網(wǎng)籃或球囊取石術(shù)+經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)，手術(shù)均由同一組醫(yī)師操作完成，術(shù)畢行鼻膽管造影明確結(jié)石是否取凈。術(shù)后常規(guī)給予抗感染、補(bǔ)液、飲食護(hù)理等干預(yù)，術(shù)后14 d拔除鼻膽管引流管。

1.3.2治療方法：對(duì)照組給予熊去氧膽酸(云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34022404)50 mg口服，3/d。中藥組給予熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方，熊去氧膽酸給藥方法同對(duì)照組，清熱利濕化石方：金錢草30 g、茵陳12 g、郁金12 g、香附10 g、柴胡10 g、赤芍10 g、雞內(nèi)金10 g、牛膝10 g、生地黃10 g、龍膽草6 g、甘草6 g，每日1劑，水煎取汁400 ml，早晚分服，30 d為1個(gè)療程，兩組均治療3個(gè)療程。

1.3.3膽固醇代謝和膽汁成分測(cè)定：分別于術(shù)中、術(shù)后7、14 d清晨取空腹?fàn)顟B(tài)下鼻膽管引流膽汁，并在術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月采集清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 ml，離心取血清，膽汁與血清膽固醇(CHO)采用全自動(dòng)生化分析儀(由美國(guó)貝克曼公司提供，型號(hào)為AU680)測(cè)定，膽汁與血清總膽汁酸(TBA)采用循環(huán)酶法檢測(cè)，膽汁與血清總膽紅素(TBil)和直接膽紅素采用重氮比色法檢測(cè)，非結(jié)合膽紅素(UCB)=TBil-直接膽紅素；膽汁與血清磷脂(PL)采用消化法檢測(cè)，膽汁中膽鹽(BS)采用還原比色法測(cè)定，試劑盒均購(gòu)于瑞士羅氏公司。

1.4觀察指標(biāo) ①比較兩組術(shù)中、術(shù)后7、14 d膽汁中CHO、TBA、TBil、UCB、PL、BS水平。②比較兩組術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月血清CHO、TBA、TBil、UCB、PL水平。③比較兩組術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月膽囊壁厚度、膽囊收縮率，采用經(jīng)腹超聲檢測(cè)，測(cè)量3次取平均值。④比較兩組術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的結(jié)石復(fù)發(fā)情況，結(jié)石復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)上腹痛、發(fā)熱、黃疸等癥狀，肝膽彩超或胰膽管造影提示結(jié)石。⑤比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1膽汁相關(guān)指標(biāo)比較 兩組膽汁中CHO、TBA、TBil、UCB、PL、BS組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；組內(nèi)比較：兩組術(shù)中、術(shù)后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB依次呈降低趨勢(shì)，TBA、PL、BS依次呈升高趨勢(shì)(P<0.05)；組間比較：中藥組術(shù)后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB低于對(duì)照組，TBA、PL、BS高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同方法治療ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石兩組膽汁相關(guān)指標(biāo)比較

2.2血清相關(guān)指標(biāo)比較 兩組血清CHO、TBA、TBil、UCB、PL組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；組內(nèi)比較：兩組術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月血清CHO、TBil、UCB依次呈降低趨勢(shì)，TBA、PL依次呈升高趨勢(shì)(P<0.05)；組間比較：中藥組術(shù)后1、3個(gè)月血清CHO、TBil、UCB低于對(duì)照組，TBA、PL高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較

2.3膽囊壁厚度、膽囊收縮率比較 兩組膽囊壁厚度、膽囊收縮率組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；組內(nèi)比較：兩組術(shù)后1、3個(gè)月膽囊壁厚度較術(shù)前降低，膽囊收縮率較術(shù)前升高(P<0.05)；組間比較：中藥組術(shù)后1、3個(gè)月膽囊壁厚度低于對(duì)照組，膽囊收縮率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石兩組膽囊壁厚度、膽囊收縮率比較

2.4結(jié)石復(fù)發(fā)情況比較 兩組術(shù)后1、3個(gè)月復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中藥組術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石兩組結(jié)石復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)觀察包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎功能、血常規(guī)、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月定期隨訪，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中對(duì)照組2例偶發(fā)腹瀉，調(diào)整飲食后消失；觀察組1例口干，經(jīng)生活方式指導(dǎo)后消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)可導(dǎo)致患者再出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸等臨床癥狀體征，需再次接受手術(shù)治療，不僅增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還使患者受到二次創(chuàng)傷，因此預(yù)防ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)意義重大。熊去氧膽酸能改變膽汁成分，增加TBA分泌，減少膽汁中CHO，有利于結(jié)石中膽固醇的溶解，降低結(jié)石成石率[10]。HORMATI等[11]報(bào)道，熊去氧膽酸應(yīng)用于ERCP術(shù)后對(duì)結(jié)石復(fù)發(fā)具有一定預(yù)防作用，但單純依賴熊去氧膽酸患者獲益有限，因此考慮聯(lián)合用藥。本研究結(jié)果顯示，中藥組術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方可減少ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)，增加患者獲益。

中醫(yī)學(xué)對(duì)膽總管結(jié)石認(rèn)識(shí)較深，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。由于肝膽相依，互為表里，故膽石癥發(fā)病與肝有關(guān)。肝臟疏泄失司，氣機(jī)郁滯，累及脾臟，肝脾失調(diào)，水濕內(nèi)停，郁而化熱，熱反灼津，可造成膽道失利，膽汁分泌排泄異常，無(wú)法化源肝之余氣，煉液為石，從而導(dǎo)致黃疸、脅痛等諸癥，可見(jiàn)肝膽濕熱與結(jié)石形成有關(guān)，治療上應(yīng)以疏肝利膽化濕為主要原則。本研究自擬清熱利濕化石方中龍膽草、金錢草具有清利肝膽濕熱的功效，茵陳清熱化石，雞內(nèi)金消石、健脾胃、通淋，四者相配伍可使肝膽濕熱得消，且雞內(nèi)金健脾的作用可從源頭阻斷濕之來(lái)源和結(jié)石所生之機(jī)，共為君藥；柴胡、郁金解郁疏肝，合而為臣藥，可增強(qiáng)君藥之功效；膽石癥日久累及陰血，佐以赤芍、生地黃，不僅通瘀血，還能滋陰血；牛膝通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)肝腎；香附止痛、行氣、疏肝，甘草為使藥，調(diào)和諸藥；上述各藥合奏，可達(dá)利膽、疏肝、清熱、化石排石之功效，所以能減少結(jié)石的復(fù)發(fā)。

按照成分、結(jié)構(gòu)等劃分，膽總管結(jié)石可分為膽固醇、膽色素及混合結(jié)石3類[12]。膽汁主要成分包括水、CHO、TBil、UCB等，生理狀態(tài)下各成分保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)CHO升高，PL、BS減少，可明顯增加膽固醇結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)TBA減少，TBil、UCB增加，可明顯增加膽色素結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)以上因素共存時(shí)，是混合結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)膽汁成分改變是膽總管結(jié)石形成的重要原因[13-14]。本研究顯示，中藥組術(shù)后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB低于對(duì)照組，TBA、PL、BS高于對(duì)照組，且中藥組術(shù)后1、3個(gè)月血清CHO、TBil、UCB低于對(duì)照組，TBA、PL高于對(duì)照組，表明熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方不僅能糾正術(shù)后早期膽汁成分紊亂，還能促進(jìn)后期介導(dǎo)結(jié)石形成成分的改善，有利于預(yù)防結(jié)石形成。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，清熱利濕化石方中的中藥具有促進(jìn)TBA合成、抑制TBil、UCB、促進(jìn)CHO分解、提高膽固醇溶解能力、減少膽固醇合成等多方面作用，從多種機(jī)制阻斷結(jié)石形成，從而增強(qiáng)療效[15-16]。

研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石患者膽囊收縮功能降低，排空延遲，造成膽汁潴留，使膽固醇小結(jié)晶或膽紅素鈣沉淀增加；膽囊壁厚度因結(jié)石慢性炎癥刺激而增厚，進(jìn)一步影響膽囊排空，從而參與結(jié)石形成[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，中藥組術(shù)后1、3個(gè)月膽囊壁厚度低于對(duì)照組，膽囊收縮率高于對(duì)照組，表明熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方可增強(qiáng)膽囊收縮功能，改善膽囊壁厚度，這可能是二者聯(lián)合預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的另一機(jī)制。同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，表明兩種藥物聯(lián)合安全可靠，具有臨床可行性。另外，中藥對(duì)不同類型結(jié)石的防治效果不同，本研究治療前未對(duì)患者結(jié)石類型進(jìn)行評(píng)估，可能造成數(shù)據(jù)的偏倚，這是本研究不足之處，有待后續(xù)對(duì)不同類型結(jié)石分組觀察，以進(jìn)一步明確療效與機(jī)制。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合清熱利濕化石方可改善膽固醇代謝、膽汁成分，增強(qiáng)膽囊功能，預(yù)防ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)，且安全可靠。