劉福星　黃淵旭　黃大元

摘要：膿毒癥進展迅速，且破壞性極大，對人民群眾的生命財產(chǎn)保障帶來了巨大的危害，目前已有多種生物學標志物能對膿毒癥早期進行預(yù)測并對預(yù)后進行評估，但缺乏特異性。綜述肝素結(jié)合蛋白（HBP），降鈣素原（PCT），C-反應(yīng)蛋白（CRP）獨自與結(jié)合檢測時對膿毒癥預(yù)后的評估。

關(guān)鍵詞：膿毒癥，肝素結(jié)合蛋白，降鈣素原，C-反應(yīng)蛋白

膿毒癥是由于人體發(fā)生急劇的感染，失去了對內(nèi)環(huán)境的控制，從而引起多臟器進行性衰竭的一種感染病理狀態(tài)，是導(dǎo)致重癥監(jiān)護病房（ICU）患者死亡的主要原因，約有 6 ～54%的監(jiān)護室病人發(fā)生了重度的膿毒癥，對各國的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)安全帶來了巨大負擔。經(jīng)過各界不懈的努力，以及治療手段的更新，膿毒癥病人的治療已經(jīng)有了很大的進步，但仍然有30%～50%的病人因其喪命。故盡早對該病進行監(jiān)測，有非常大的意義。膿毒癥診斷的金標準為血培養(yǎng)，在致病菌產(chǎn)生的早期就能夠?qū)毦M行檢測，但其檢驗的結(jié)果很容易受到相關(guān)因素的干擾。此外，感染標志物能在發(fā)病初期對膿毒癥進行評估，現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)有數(shù)百種的標志物能在膿毒癥初期進行監(jiān)測，如降鈣素原、肝素結(jié)合蛋白、CRP等，因其特異性均不高，故生物標志物要在臨床實踐中有價值，必須能夠提供特定的、臨床相關(guān)問題的答案，而不僅僅是一般意義上的診斷或預(yù)后價值。臨床上對膿毒癥的研究主要集中在CRP、PCT等生物標志物，近期對肝素結(jié)合蛋白（HBP）在膿毒癥中相關(guān)研究也有一定的報道，為了更好的對其預(yù)后進行評估，本文對三者單獨及聯(lián)合的作用進行分析。

1、C-反應(yīng)蛋白對膿毒癥預(yù)后價值的評估

C-反應(yīng)蛋白是一種進化保守蛋白，存在于所有的生物體內(nèi)，人類CRP是一種急性期血漿蛋白。CRP在肝細胞內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)錄，以應(yīng)對炎癥細胞的發(fā)生，尤其對白介素6更敏感。CRP在感染后6～8小時開始發(fā)病， 36～50小時達到峰值，半衰期為19小時，并由肝臟代謝清除。年齡、性別、吸煙、體重、血脂和血壓等因素可能改變CRP的數(shù)值，正常人CRP值約為0.08mg/ml，在炎癥及感染時表達升高，嚴重感染時指標可上升1000倍，在闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎等感染性患者監(jiān)測CRP均有所升高，且有一定的特異性及敏感性。CRP的早期研究結(jié)果有時不明確，甚至相互矛盾，原因在于其異構(gòu)體不同，五聚體蛋白質(zhì)即為天然CRP（nCRP），5個相同的非共價結(jié)合為包含了200個氨基酸長的亞基，其相互重疊為盤狀，分子量23千道爾頓。這些亞基中心孔周圍的相同方向上，兩層β片的典型凝集素褶皺并排在周圍。CRP介導(dǎo)的炎癥和宿主對感染反應(yīng)的關(guān)鍵領(lǐng)域包括補體途徑、凋亡、吞噬、NO釋放和細胞因子的產(chǎn)生。在多個方面都可以觀察到nCRP分解為游離亞基。金斯利等發(fā)現(xiàn)感染的所有患者CRP都會上升，但其不能分辨是具體哪一類型的感染，感染導(dǎo)致CRP水平升高，而不能確定感染類型。但若能夠識別特定感染類型的生物標記物則可能有助于指導(dǎo)更有針對性的抗生素治療。在開始使用抗生素后的最初48小時內(nèi)，血清CRP水平變化可以幫助評估對最初抗菌治療的反應(yīng)。

2、降鈣素原對膿毒癥預(yù)后的評估

• ，是由穆萊克等人首次解釋的，未發(fā)生感染時值小于0.05ng/ml，其在細菌病原體中表達上調(diào)，而在病毒感染中作用相反 。PCT可以用于指導(dǎo)抗生素治療，動態(tài)監(jiān)測PCT發(fā)現(xiàn)當其至少減少了3/4或者濃度低于0.5ug/L就能指導(dǎo)抗生素的停用。PCT的應(yīng)用能降低抗生素的耐藥，并提高了生存率，在發(fā)生細菌感染的6-12小時內(nèi)會有所上升，當發(fā)生膿毒感染時，發(fā)病的2-4小時中其會有所增加，PCT的半衰期為20-24小時，因此當抗生素治療有效時，PCT水平可以在24小時內(nèi)相應(yīng)的下降50%，在膿毒感染時，降低的比CRP還要迅速。PCT水平對膿毒血癥患者病情的嚴重程度判斷及療效評估具有較大價值，其診斷感染的特異性高達81%～100%，敏感性高達86% 一97%，一項Meta分析對PCT在膿毒癥中的診斷和預(yù)后價值作用統(tǒng)計時，發(fā)現(xiàn)在持續(xù)監(jiān)測膿毒癥患者血液中的PCT時，其濃度上升的幅度與其發(fā)生的死亡率有很大的相關(guān)性。2021年安東尼烏等人結(jié)果得出感染相關(guān)不良事件發(fā)生率為7.2%，28天死亡率15.2%，PCT組和標準護理組對比，抗生素治療的中位時間分別為5和10天（P < 0.001）。PCT組的住院費用也降低了，說明PCT能夠更好的指導(dǎo)抗生素使用，縮短住院時間，并能夠?qū)λ劳雎首龀鲆欢ǖ念A(yù)見。有薈萃分析提示，PCT跟CRP在膿毒癥中具有中等程度的意義。PCT與CRP相比較，前者的可靠性和特異性意義更強。

3、HBP對膿毒癥預(yù)后價值的評估

• 是一類抗炎蛋白，大部分在分泌顆粒以及嗜天青顆粒內(nèi)，是中性粒細胞（NE）產(chǎn)生的，是沙夫特等找到并純化出來的，在多個天冬氨酸殘基上均有活化點，潘立萍等研究發(fā)現(xiàn)HBP無酶水解功能，原因考慮為其活化點經(jīng)絲氨酸等取代，但可以同胰蛋白酶抑制劑結(jié)合，HBP催化中心同樣可以與其發(fā)生反應(yīng)。鄭浩等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，肝素結(jié)合蛋白能在膿毒癥病人發(fā)生休克時進行檢測，并能提高其診斷的可靠性，其濃度的改變能夠?qū)Σ煌毦脑\斷和預(yù)后進行評估，膿毒癥的盡早診斷及干預(yù)能夠提高其生存率。一般情況下，正常人血里的HBP濃度低，當機體處于感染階段時，感染菌大量入血，NE急劇活化，從而釋放HBP，導(dǎo)致HBP含量大量升高， 林邦德等研究發(fā)現(xiàn)，當其監(jiān)測指標小于15ng/ml時，其對疾病治療的價值不大。楊濤等研究發(fā)現(xiàn)，HBP在對細菌感染進行檢測時，有良好的預(yù)后和鑒別特性，靈敏度及特異性強，可以更早對膿毒血癥預(yù)測，并與病情危險程度一致。王念實驗發(fā)現(xiàn)，細菌感染是致膿毒癥最基本的病因，但其他相關(guān)類型的感染，也是其感染的病因之一。奧諾雷 發(fā)現(xiàn)，HBP在診斷膿毒癥時意義很高。在檢測最嚴重的膿毒癥患者時表現(xiàn)出良好的預(yù)后和鑒別特性。HBP不僅僅能在中性粒細胞激活時發(fā)生作用，在細胞外環(huán)境中，其同樣能夠發(fā)生反應(yīng)，血管內(nèi)皮細胞（EC）是HBP首先作用的靶細胞，HBP可以提升內(nèi)皮細胞通透性，對感染進行監(jiān)測，其在未發(fā)生休克患者中已開始升高，當發(fā)生休克時，則升高更加明顯。因此，HBP在膿毒癥發(fā)生血壓下降的初始階段的意義較乳酸及APACHEII評分更強，作為一種新的生物標志物，HBP與堿剩余或序貫器官衰竭估計評分同時作用時可以增加對其在休克時的可靠性。2019年國內(nèi)一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，HBP對膿毒癥的敏感性是84.9%，特異性78.3%。陽性預(yù)測值 94.0%，陰性預(yù)測值 65.9%。若HBP≥103.5 ng/mL時，休克者上述特性仍有很大的價值。HBP在人體的作用原理及對社會價值的影響還有很大的提升。

4、CRP、PCT、HBP聯(lián)合作用對膿毒癥預(yù)后價值的評估

1. 、PCT是迄今為止最廣泛使用和研究的生物標志物。兩者在膿毒癥期間都有短暫的增加，但足夠長的時間允許檢測，反映了實時的反應(yīng)。很多實驗表明PCT及CRP能幫助提高膿毒癥的可靠性，且前者效果更佳，但這并不意味著其診斷性效果完全依賴于PCT，在很多其他環(huán)境中，可能也會影響其濃度的變換。PCT與CRP類似，可能更有利于膿毒癥的排除，而不是診斷，多種感染標志物同時監(jiān)測對膿毒癥的排除效果更佳。HBP則能夠在感染早期就開始上升，且上升指標有病情嚴重程度有關(guān)，將生物標志物面板與臨床信息結(jié)合在對膿毒癥預(yù)后及嚴重程度緊密相關(guān)。韓柴飛等研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組SOFA評分、APACHEII評分和28 d病死率均高于于SIRS組，HBP與CRP及PCT相比，其敏感性不如后者，三者聯(lián)合作用可對膿毒癥進行補充，綜上所述，三者聯(lián)合作用對特異性、敏感性及預(yù)后優(yōu)于三者單獨作用的任意一種。

5、展望

參考文獻：

[1]賀小麗， 李德淵， 喬莉娜，等.， 膿毒癥流行病學及預(yù)后的研究進展[J]. 中華危重病急救醫(yī)學. 2018. 30. 486-489.

[2]陳曉波，張雪松， PCT聯(lián)合血培養(yǎng)在診斷膿毒癥中的應(yīng)用[J]. 當代醫(yī)學. 2021. 27 7. 87-89.

[3]劉瑤，黃勛， 膿毒癥相關(guān)生物標記物的研究進展[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2016. 26 18. 4318-4320.

[4]Papafilippou L， Claxton A， Dark P， et al.， Nanotools for Sepsis Diagnosis and Treatment[J]. Advanced healthcare materials. 2021. 10 1. e2001378.

[5]Pathak A，Agrawal A， Evolution of C-Reactive Protein[J]. Frontiers in immunology. 2019. 10. 943.

[6]慕婉晴，顧國嶸， 降鈣素原（PCT）在膿毒癥臨床診斷治療中作用的研究進展[J]. 復(fù)旦學報（醫(yī)學版）. 2019. 46 1. 103-107.

[7]李洲山，程丹， 降鈣素原異常升高預(yù)警早期膿毒血癥的臨床診治分析[J]. 內(nèi)科急危重癥雜志. 2021. 27 1. 86-88.

[8]蔡高平， 楊旭凱， 楊成，等.， 肝素結(jié)合蛋白在感染性疾病早期診斷中的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥. 2021. 16. 313-316.

[9]易曉榕，桂曉美， 肝素結(jié)合蛋白用于診斷膿毒血癥的研究[J]. 實驗與檢驗醫(yī)學. 2017. 35 5. 654-657.

[10]潘立萍， 蘇冬菊， 鮑永霞，等.， IL-17、IL-10及HBP變化與AECOPD感染程度關(guān)系的研究進展[J]. 東南大學學報（醫(yī)學版）. 2017. 36. 272-275.

[11]鄭浩， 逯自明，龐萌， 甲硫腺苷及血漿肝素結(jié)合蛋白在新生兒膿毒癥早期診斷及死亡風險評估中的價值研究[J]. 天津醫(yī)科大學學報. 2020. 26 2. 163-165，174.

[12]白石， 尿液肝素結(jié)合蛋白聯(lián)合內(nèi)毒素在尿路感染診斷中的價值[J]. 醫(yī)學臨床研究. 2021. 38 1. 136-138.

[13]劉春峰，張鐵凝， 2016國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南——需要關(guān)注的變化[J]. 中國小兒急救醫(yī)學. 2017. 24 7. 512-516.

[14梁英健， 李鑫， 張曉娟，等.， NF-κB在膿毒癥血漿誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷和凋亡中的作用[J]. 中國病理生理雜志. 2013. 29. 1508-1511.

[15]楊濤， 張瑜，徐少華， 肝素結(jié)合蛋白在感染性疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床. 2021. 18 6. 853-855，864.

[16]王亮，馬曉春， 肝素結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)和功能特點及其在膿毒癥中的作用[J]. 中華危重病急救醫(yī)學. 2014. 26 3. 200-203.

[17]劉藝， 馬林沁，吳彩軍， 肝素結(jié)合蛋白聯(lián)合SOFA評分對老年膿毒癥患者預(yù)后的早期預(yù)測價值[J]. 中華急診醫(yī)學雜志. 2020. 29. 1613-1617.

[18]陳燕，楊軼軒， 肝素結(jié)合蛋白在膿毒癥中的應(yīng)用研究進展[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘（連續(xù)型電子期刊）. 2020. 20 16. 36-37，39.

[19]柴韓飛， 謝海波， 杜曉紅，等.， PCT、CRP和HBP對膿毒癥的診斷及預(yù)后評估價值[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學. 2021. 33. 617-619.