拜思瓊 何俊霞 肖文媛 郭淼 夏溪 郭忠

摘要：環(huán)境內(nèi)分泌干擾物逐漸引起人們關(guān)注，導(dǎo)致生命質(zhì)量下降威脅著人群健康。人類不可避免地暴露在環(huán)境污染物中，這些污染物具有非直接性干預(yù)機(jī)體生長和功能的作用。研究證實(shí)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對生殖系統(tǒng)有不良影響，許多破壞性活動都與雌激素、雄激素和甲狀腺激素作用有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的存在對其他疾?。ㄈ缣悄虿。谞钕?、大腦發(fā)育或功能障礙）、腫瘤以及癌癥發(fā)生也有潛在風(fēng)險。本文就環(huán)境內(nèi)分泌干擾物中不同物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生影響的最新研究進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：環(huán)境內(nèi)分泌干擾物；疾?。谎芯窟M(jìn)展

中圖分類號：R5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

內(nèi)分泌干擾物（Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs），也稱為環(huán)境激素（Environmental Hormone，EH），是一類能損害內(nèi)分泌系統(tǒng)的外源性物質(zhì)[1]。它們類似雌激素對生物體起作用，即使數(shù)量極少，也能讓生物體的內(nèi)分泌失衡而出現(xiàn)種種異?，F(xiàn)象，EDCs是對公眾健康的嚴(yán)重和緊迫的威脅，有可能成為全球主要的環(huán)境風(fēng)險之一。美國食品和藥物管理局的一項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)，超過1800種化學(xué)物質(zhì)會擾亂至少三種內(nèi)分泌通路中的一種（雌激素、雄激素和甲狀腺），如食品添加劑、水果/蔬菜中的殺蟲劑、肉類中的抗生素（和其他獸藥）、化妝品中的不同類型的防腐劑等。根據(jù)歐洲委員會的指示篩選的575種化學(xué)品中，有320種顯示了內(nèi)分泌紊亂的證據(jù)或潛在證據(jù)[2]。本文就環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物中不同物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生影響的最新研究進(jìn)行總結(jié)。

1EDCs與生殖系統(tǒng)

近年女性雌激素依賴性腫瘤發(fā)病率增加，研究表明EDCs對生殖系統(tǒng)具有毒性作用與此有關(guān)。目前具有內(nèi)分泌干擾活性的化學(xué)物質(zhì)有70余種，已證實(shí)或疑似具有致生殖系統(tǒng)異常的EDCs主要有以下幾類：

1.1女性生殖系統(tǒng)EH

1.1.1雙酚A

雙酚A（BPA）是一種用于聚碳酸酯生產(chǎn)的單體，其雌激素效應(yīng)早在80年前就被首次描述。Chen Weiting等[3]最新研究了早期（幼年）暴露于BPA對斑馬魚下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）的影響。他們以雌二醇（E2）和睪酮（T）分別作為陽性對照和陰性對照，用BPA、E2和T對斑馬魚幼魚在受精后進(jìn)行20-40dpf干擾，進(jìn)行組織學(xué)分析以及蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析。結(jié)果表明，BPA和E2顯著抑制卵巢生長、垂體FSHB的表達(dá)，而刺激LHB的表達(dá)[4]。BPA在濃度超過25μM的情況下會導(dǎo)致胚胎顯著畸形，高水平的BPA和多囊卵巢綜合征之間可能存在相關(guān)性[5]。

1.1.24-壬基酚

4-壬基酚（NP）是一種用作油漆、油墨、紙張、膠水、橡膠制品的原料及中間品。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和人類雌性激素酷似，進(jìn)入人體后會影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性慢性炎癥性疾病，研究發(fā)現(xiàn)其在病因?qū)W上與NP暴露有關(guān)。

Sharma Pooja[6]等建立了與人體暴露水平和途徑相關(guān)NP的處理?xiàng)l件下手術(shù)誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型（C57BL/6）研究。發(fā)現(xiàn)NP暴露可顯著促進(jìn)小鼠子宮內(nèi)膜異位癥病灶的生長、存活和血管生成，并促進(jìn)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDC）在病灶內(nèi)的蓄積。結(jié)果提示，長期低劑量暴露于NP可通過改變PDC的穩(wěn)態(tài)和功能來促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病變的生長。

1.1.3對羥基苯甲酸丁酯

對羥基苯甲酸酯（BP）是一類用于絕大多數(shù)商業(yè)產(chǎn)品的防腐劑，也是一種潛在EDCs[7]。BP對雌性嚙齒動物的內(nèi)分泌干擾作用包括子宮營養(yǎng)反應(yīng)、類固醇生成障礙和卵巢功能障礙。GuerraMarinaTrevizan[8]等人將BP皮下注射妊娠Wistar大鼠，劑量分別為10 mg/kg、100 mg/kg、200mg/kg，從妊娠第12天至第20天進(jìn)行雌性胎兒性腺評估，結(jié)果表明BP在所使用的劑量下對性行為有損害，腦性發(fā)育可能對BP效應(yīng)更敏感。

1.1.4多溴二苯醚

多溴二苯醚（PBDEs）是作為阻燃添加到復(fù)合材料中的一種EDCs，人類接觸主要來源是海鮮[9]。由于PB？ DEs對人類和生態(tài)系統(tǒng)的持久性和毒性，美國和歐盟已自愿停止生產(chǎn)多溴二苯醚。在接受體外受精的婦女中，多溴二苯醚與植入失敗有關(guān)，動物研究表明，其代謝物羥基溴化二苯醚（OH-BDEs）的毒性更大[10]。

1.1.5有機(jī)氯農(nóng)藥

有機(jī)氯農(nóng)藥在世界范圍內(nèi)被廣泛用作殺蟲劑、除草劑、殺菌劑。已經(jīng)觀察到有機(jī)氯農(nóng)藥與乳腺癌的特定亞型之間存在關(guān)聯(lián)[11]。乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，EDCs與雌激素受體或雌激素信號通路相互作用，干擾損害內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能從而對正常乳腺發(fā)育產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[12]。有機(jī)氯農(nóng)藥高暴露可能會增加女性患反復(fù)妊娠丟失（RPL）的風(fēng)險。

1.2男性生殖健康性EH

男性不育癥患病率的上升和精子質(zhì)量的下降趨勢與快速工業(yè)化和與之相關(guān)的過量合成物質(zhì)排放到環(huán)境中有關(guān)[13]。不同類型EDCs，包括雙酚A、鄰苯二甲酸酯、殺蟲劑和其他環(huán)境化學(xué)品，對男性生殖健康產(chǎn)生不利影響。Sharma Aditi[14]等人應(yīng)用電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)研究表明EDCs致使精子發(fā)生失敗、胚胎發(fā)育、與睪丸癌的關(guān)聯(lián)以及長期代謝影響與內(nèi)皮細(xì)胞具有多種病理生理效應(yīng)有關(guān)。EDCs不僅對生殖系統(tǒng)有著不良影響，其存在對其他疾病、腫瘤以及癌癥的發(fā)生也有潛在危害，以下將以最新研究進(jìn)行舉例。

2神經(jīng)系統(tǒng)EH

發(fā)育中的大腦對荷爾蒙環(huán)境高度敏感，性腺類固醇激素參與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)存活和大腦組織。內(nèi)分泌細(xì)胞干擾會改變大腦組織期間形成的神經(jīng)回路[15]。BPA和鄰苯二甲酸酯都是具有類固醇合成活性的EDCs，可以與不同受體結(jié)合，如雌激素、雄激素、PPAR-γ和AHR。這些通路是復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的一部分，因?yàn)樗募?xì)胞成分不僅表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌受體，而且合成和響應(yīng)幾種激素和其他內(nèi)分泌配體。研究表明妊娠期暴露于EDCs可能會干擾正常大腦發(fā)育，并容易導(dǎo)致以后功能障礙。

Repouskou Anastasia[16]等在SELMA隊(duì)列的孕婦中檢測到的鄰苯二甲酸鹽、殺蟲劑和雙酚A的混合物（混合物N1），在小鼠整個妊娠期給予N1，成年后檢查它們的后代。發(fā)現(xiàn)混合N1暴露增加了男女游泳應(yīng)激時的積極應(yīng)對且減少了社會互動，也證實(shí)了產(chǎn)前暴露于EDC混合物會影響晚年大腦功能。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于多氯聯(lián)苯（PCBs）混合物Aroclor 1221會擾亂下丘腦兩個區(qū)域的正常神經(jīng)發(fā)生時間：腹內(nèi)側(cè)核（VMN）和視前區(qū)（POA），這些區(qū)域在控制成年后因胎兒期接觸EDC而受到干擾的社會性行為方面發(fā)揮了重要作用[17]。

3免疫系統(tǒng)EH

環(huán)境EDCs可以作為單一的化學(xué)試劑或化學(xué)混合物在不同的時間窗口中發(fā)揮作用。它們可以影響免疫系統(tǒng)或β細(xì)胞發(fā)育和功能，促進(jìn)自身免疫，增加自身免疫攻擊的易感性。Rehberger Kristina[18]等研究發(fā)現(xiàn)乙炔雌二醇（EE2）暴露組多個免疫基因mRNA水平發(fā)生改變，寄生蟲強(qiáng)度和疾病嚴(yán)重程度（組織病理學(xué)）顯著降低，表明EE2在類似的效應(yīng)閾值下發(fā)揮內(nèi)分泌干擾和免疫調(diào)節(jié)活性，因?yàn)樯澈兔庖邊?shù)受到相同的低EE2濃度的影響。

Lu Xiaotong等[19]研究觀察了BPA對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞極化的影響。BPA可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促炎M1亞型極化和M1活性，與IRF5表達(dá)上調(diào)有關(guān)，而BPA抑制巨噬細(xì)胞向抗炎M2亞型極化。這些發(fā)現(xiàn)為暴露于BPA和免疫功能受損之間的聯(lián)系提供了新的見解。

4心臟毒性EH

EDCs具有心臟毒性。芴-9-雙酚（BHPF）是廣泛用于塑料制品生產(chǎn)的BPA的替代品。Mi Ping等[20]采用不同濃度（1μM、2μM、5μM、10μM、20μM）BHPF暴露斑馬魚受精后2小時的胚胎。結(jié)果96hpf時的LC為2.88 xμM（1.01g/L）。得出急性BHPF暴露可導(dǎo)致發(fā)育異常，延緩心臟形態(tài)發(fā)生，損害心肌收縮力的結(jié)論。

5甲狀腺、甲狀旁腺疾病EH

體外和體內(nèi)研究都報道了BPS通過多種機(jī)制破壞甲狀腺功能。BPS直接作用于甲狀腺和垂體水平基因表達(dá)，與甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競爭性結(jié)合可能是導(dǎo)致甲狀腺功能障礙的主要機(jī)制。Sheikh Ishfaq A等[21]對3種化合物4-叔辛基苯酚（4-tert-op）、4-壬基酚（4-NP）和4-甲基-2，4-雙（4-羥基戊基）戊烯（MBP）與甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）和甲狀腺激素受體（Thr）進(jìn)行誘導(dǎo)Fit對接（IFD）。結(jié)果顯示上述化合物與TBG和Thr天然配體相互作用的氨基酸殘基具有很高共性，這些化合物都有可能干擾甲狀腺運(yùn)輸和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能會導(dǎo)致甲狀腺激素功能紊亂。

Basak Sanjay[22]等對美國甲狀旁腺瘤病人體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)多氯聯(lián)苯-28和多氯聯(lián)苯-49水平與甲狀旁腺腫瘤質(zhì)量呈正相關(guān)；腫瘤中多溴二苯醚-47濃度與患者血清鈣水平呈負(fù)相關(guān)。嘌呤和嘧啶合成途徑中細(xì)胞代謝產(chǎn)物和線粒體能量產(chǎn)生與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥腫瘤的生長和P，P-二氯二苯基二氯乙烯有關(guān)。

6EDCs研究對臨床疾病診治的啟示

EDCs通過模仿、阻斷或干擾體內(nèi)荷爾蒙來破壞正常內(nèi)分泌平衡，從而導(dǎo)致一系列相關(guān)疾病，EDCs暴露作為這些非傳染性疾病流行潛在環(huán)境驅(qū)動因素不能被忽視。這些物質(zhì)，無論是天然的還是人造的，都可以參與機(jī)體發(fā)育、繁殖和免疫，導(dǎo)致廣泛的疾病和紊亂。EDCs不僅對人類、水生動物和植物是有害的，在更大程度上還會破壞生態(tài)系統(tǒng)。鑒于近幾十年來這些疾病的發(fā)病率迅速增加（這使得遺傳原因變得不太可能）[23]。EDCs的有害影響構(gòu)成了一個真正的公共衛(wèi)生問題，其必須被認(rèn)為是治療的靶點(diǎn)[24]。然而，關(guān)于EDCs的作用機(jī)制，仍有許多問題沒有得到解答，需要進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhou Zheng，Goodrich Jaclyn M，Strakovsky Rita S. Mitochon？ drial epigenetics and environmental health：making a case for endocrine disrupting chemicals.[J].Toxicol. Sci.，2020，unde？ fined：undefined.

[2]Kahn Linda G，Philippat Claire，Nakayama Shoji F，et al. Endocrine- disrupting chemicals：implications for human health[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2020（8）：703-718.

[3]Chen Weiting，Lau Shuk-Wa，F(xiàn)an Yuqin，et al. Juvenile expo？ sure to bisphenol A promotes ovarian differentiation but sup？ presses its growth -Potential involvement of pituitary folliclestimulating hormone[J].Aquat. Toxicol.，2017，193：111-121.

[4]Scopel C F V，Sousa C，Machado M R F，et al. BPA toxicity dur？ ing development of zebrafish embryo[J].Braz J Biol，2020（1）.

[5]Kechagias Konstantinos S，Semertzidou Anita，Athanasiou An？ tonios et al. Bisphenol-A and polycystic ovary syndrome：a re？ view of the literature[J].Rev Environ Health，2020.

[6]Sharma Pooja，Tseng Hsin-Han，Lee Jo-Yu Lynn，et al. A prominent environmental endocrine disruptor，4- nonylphe？ nol，promotes endometriosis development via plasmacytoid dendritic cells[J].Mol. Hum. Reprod.，2020，26：601-614.

[7]Maske Priyanka，Dighe Vikas，Mote Chandrashekhar，et al. nButylparaben exposure through gestation and lactation im？ pairs spermatogenesis and steroidogenesis causing reduced fertility in the F1 generation male rats.[J].Environ. Pollut.，2020（256）：112957.

[8]Guerra Marina Trevizan，Sanabria Marciana，Cagliarani Stepha？ nnie Vieira et al. Long-term effects of in utero and lactational exposure to butyl paraben in female rats[J].Environ. Toxi？ col.，2017，32（3）：776-788.

[9]Bedi Megha，von Goetz Natalie，Ng Carla，Estimating polybro？ minated diphenyl ether（PBDE）exposure through seafood consumption in Switzerland using international food trade data[J].Environ Int，2020，138：105652.

[10]Ingle Mary E，Mínguez-Alarcón Lidia，Carignan Courtney C，et al. Exploring reproductive associations of serum polybro？ minated diphenyl ether and hydroxylated brominated diphe？ nyl ether concentrations among women undergoing in vitro fertilization[J].Hum. Reprod.，2020，35（5）：1199-1210.

[11]Kass Laura，Gomez Ayelen L，Altamirano Gabriela A，Rela？tionship between agrochemical compounds and mammary gland development and breast cancer[J].Mol. Cell. Endocri？ nol.，2020，508：110789.

[12]Calaf Gloria M，Ponce-Cusi Richard，Aguayo Francisco，et al. Endocrine disruptors from the environment affecting breast cancer[J].Oncol Lett，2020，20（1）：19-32.

[13]Selvaraju Vaithinathan，Baskaran Saradha，Agarwal Ashok，et al. Environmental contaminants and male infertility：Ef？ fects and mechanisms[J].Andrologia，2020，53（1）：e13646.

[14]Sharma Aditi，Mollier Josephine，Brocklesby Richard W K，et al. Endocrine-disrupting chemicals and male reproduc？ tive health[J].Reprod. Med. Biol.，2020，19（3）：243-253.

[15]Gore Andrea C，Krishnan Krittika，Reilly Michael P. Endo？ crine-disrupting chemicals：Effects on neuroendocrine sys？ tems and the neurobiology of social behavior[J].Horm Be？ hav，2019，111：7-22.

[16]Repouskou Anastasia，Papadopoulou Anastasia-Konstanti？ na，Panagiotidou Emily，et al. Long term transcriptional and behavioral effects in mice developmentally exposed to a mix？ ture of endocrine disruptors associated with delayed human neurodevelopment[J].Sci Rep，2020，10（1）：9367.

[17]Hernandez Scudder Morgan E，Kunkel Marcela Nicole，Gore Andrea C. Exposure to prenatal PCBs shifts the timing of neurogenesis in the hypothalamus of developing rats[J]. J Exp Zool A Ecol Integr Physiol，2020，133（8）：550-560.

[18]Rehberger Kristina，Wernicke von Siebenthal Elena，Bailey Christyn，et al. Long-term exposure to low 17α-ethinylestra？ diol（EE2）concentrations disrupts both the reproductive and the immune system of juvenile rainbow trout，Oncorhyn？ chus mykiss[J].Environ Int，2020，142：105836.

[19]Lu Xiaotong，Li Meiling，Wu Changhao，et al. Bisphenol A promotes macrophage proinflammatory subtype polarization via upregulation of IRF5 expression in vitro[J].Toxicol In Vitro，2019，60：97-106.

[20]Mi Ping，Tang Ya-Qiu，F(xiàn)eng Xi-Zeng. Acute fluorene-9-bi？ sphenol exposure damages early development and induces cardiotoxicity in zebrafish（Danio rerio）[J].Ecotoxicol. En？ viron. Saf.，2020，202：110922.

[21]Sheikh Ishfaq A. Molecular interactions of thyroxine binding globulin and thyroid hormone receptor with estrogenic com？ pounds 4-nonylphenol，4-tert-octylphenol and bisphenol A metabolite（MBP）[J].Life Sci.，2020，253：117738.

[22]Basak Sanjay，Das Mrinal K，Duttaroy Asim K. Plastics de？ rived endocrine-disrupting compounds and their effects on early development[J].Birth Defects Res，2020，112（17）：1308-1325.

[23]The Lancet Diabetes Endocrinology，EDCs：time to take ac？ tion[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2020，8（8）：649.

[24]Rolfo Alessandro，Nuzzo Anna Maria，De Amicis Ramona，et al. Fetal-Maternal Exposure to[Endocrine Disruptors：Correlation with Diet Intake and Pregnancy Outcomes[J]. Nutrients，2020，12（6）：1744.