田楊楊，周 明，錢 旭，*

1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系，2營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，江蘇 南京 211166

代謝性疾病是一類與遺傳、環(huán)境、生活方式、運(yùn)動(dòng)等因素有關(guān)的病因復(fù)雜、發(fā)展緩慢且難以治愈的疾病，涵蓋范圍廣泛，包括2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病以及代謝相關(guān)癌癥等［1］。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，代謝性疾病的患病率不斷增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年全球有近20億成年人超重或肥胖，中國(guó)擁有最多的肥胖人口。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年中國(guó)18歲及以上成年人的糖尿病患病率為11.2%［2］。

花色苷是花青素與糖通過(guò)糖苷鍵形成的黃酮類化合物（結(jié)構(gòu)如圖1 所示），是植物中的水溶性色素，在花、果實(shí)、種子、植物葉子中含量豐富。它們讓這些植物器官呈現(xiàn)了紅色、藍(lán)色、紫色等色彩鮮艷的顏色。自然界的花色苷有6 種（表1），廣泛分布于植物中，分別是矢車菊素（cyanidin，Cn）、飛燕草素（delphinidin，Dp）、錦葵素（malvidin，Ma）、天竺葵素（pelargonidin，Pg）、芍藥素（peonidin，Pn）、牽?；ㄋ兀╬etunidin，Pt）［3］。在日常生活中，花色苷的主要來(lái)源是有色的水果和蔬菜，如漿果、葡萄、石榴、茄子，以及衍生的產(chǎn)品，如果汁和紅酒等。

圖1 花色苷基本結(jié)構(gòu)Figure 1 Basic structure of anthocyanins

表1 花色苷概覽Table 1 Overview of anthocyanins

（續(xù)表1）

目前，花色苷在代謝性疾病中的預(yù)防、保護(hù)等作用已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展。大量研究顯示，花色苷在糖尿病、肥胖、高脂血癥等疾病中起到了良好的健康促進(jìn)作用。本文將圍繞花色苷在代謝性疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，為花色苷在代謝性疾病的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 糖尿病

Muraki等［4］根據(jù)美國(guó)人的3項(xiàng)前瞻性縱向隊(duì)列研究分析個(gè)人的水果攝入量與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)3 464 641人的隨訪中，12 198例患有2型糖尿病。結(jié)果得出，含花色苷較高的藍(lán)莓、葡萄、蘋果、香蕉和葡萄柚的攝入量增加與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低呈顯著的相關(guān)性，每周吃3份藍(lán)莓的人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.74（95%CI：0.66～0.83），葡萄和葡萄干為0.88（95%CI：0.83～0.93）。中國(guó)廣東的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中，共有58例2型糖尿病成年患者分別每天服用2次160 mg花色苷或服用安慰劑，持續(xù)24 周。兩組基線血清脂質(zhì)濃度沒(méi)有差異，24周干預(yù)后，服用花色苷組的低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和血清甘油三酯（triglyceride，TG）的血清濃度分別降低了7.9%和23.0%，載脂蛋白（apolipoprotein，apo）B-48和apoC-Ⅲ濃度分別降低了16.5%和11.0%，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但安慰劑組中沒(méi)有顯著變化［5］?；ㄉ找种铺悄虿〉淖饔脵C(jī)制如圖2所示。

圖2 花色苷抑制糖尿病的作用機(jī)制Figure 2 Mechanism of anthocyanins in inhibiting diabetes

1.1 花色苷增加胰島素的敏感性和分泌水平

研究表明花色苷可能通過(guò)增加胰島素的敏感性和分泌水平來(lái)改善葡萄糖代謝。在Esposito 等［6］的研究中，高脂肪飲食誘發(fā)小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，高脂飲食補(bǔ)充黑加侖的小鼠在注射胰島素30、60、120 min 后，它們的胰島素敏感性有所改善，體重增加減少，葡萄糖代謝得到改善。Luna-Vital 等［7］發(fā)現(xiàn)，紫玉米中的花色苷激活游離脂肪酸受體1（free fatty acid receptor 1，F(xiàn)FAR1）依賴蛋白和葡萄糖激酶，增加了胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，導(dǎo)致肝臟葡萄糖攝取增多。

1.2 花色苷增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)

花色苷可以上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUTs）的表達(dá)來(lái)促進(jìn)各種細(xì)胞類型中的葡萄糖吸收。Sasaki等［8］使用0.2%矢車菊素-3-葡萄糖苷（cyanidin 3-glucoside，C3G）對(duì)糖尿病模型小鼠喂養(yǎng)5 周后，小鼠白色脂肪組織中GLUT4 表達(dá)明顯上調(diào)，視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）表達(dá)下調(diào)，并伴有白色脂肪組織中炎性脂肪細(xì)胞因子（單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α）表達(dá)下調(diào)，表明花色苷可以下調(diào)糖尿病小鼠RBP4 的表達(dá)和相關(guān)炎癥脂肪細(xì)胞因子來(lái)改善高血糖和胰島素敏感性。除了GLUT4，GLUT2 也是一種胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在肝臟的代謝和葡萄糖攝取中起著重要作用。Jiang 等［9］對(duì)糖尿病小鼠分別給予游離的或與蛋白結(jié)合的紫薯花色苷化合物處理，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟組織中GLUT2、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）和胰島素受體α（insulin receptor α，INSRα）的蛋白表達(dá)水平上升。同時(shí)，磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）在兩個(gè)處理組中上調(diào)。

1.3 花色苷抑制糖異生

在糖異生過(guò)程中，葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase，G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）是兩種重要的限速酶，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)糖原、蛋白質(zhì)和脂肪向葡萄糖轉(zhuǎn)化，抑制G6Pase 和PEPCK 的表達(dá)可有效抑制血糖的升高。體外數(shù)據(jù)表明，花色苷和其他多酚可能通過(guò)抑制肝細(xì)胞的葡萄糖生成來(lái)改善葡萄糖代謝［10］。Yan 等［11］用桑葚花色苷提取物處理HepG2 細(xì)胞，下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）和叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1），從而使PEPCK和G6Pase的酶活性降低。而且，桑葚花色苷提取物增加了AKT和糖原合酶3β（glycogen synthase kinase，GSK-3β）的磷酸化，導(dǎo)致糖原合酶2 的表達(dá)水平上升，促進(jìn)了糖原合成，抑制了葡萄糖產(chǎn)生。

另外，許多研究表明在花色苷改善糖尿病的機(jī)制中涉及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路。AMPK 通路也被認(rèn)為是糖尿病和相關(guān)疾病的主要藥物靶點(diǎn)，它是一種細(xì)胞內(nèi)能量傳感器，參與細(xì)胞代謝的維持，其激活被認(rèn)為可以抑制肝臟中的糖異生作用。Belwal等［12］研究發(fā)現(xiàn)，紫玉米提取物增加了AMPK 的磷酸化，降低了肝臟中PEPCK、G6Pase的表達(dá)，下調(diào)乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和雷帕霉素靶點(diǎn)（mechanistic target of rapamycin，mTOR），增加骨骼肌中GLUT4 的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)胰島素抵抗，改善糖尿病。

2 肥胖

Bertoia 等［13］根據(jù)對(duì)133 468 名美國(guó)男性和女性隨訪長(zhǎng)達(dá)24 年的3 個(gè)大型前瞻性隊(duì)列研究，分析124 086名男性和女性在4年內(nèi)的體重變化，得出含有花色苷較高的水果和非淀粉類蔬菜的攝入量增加與4年的體重變化呈負(fù)相關(guān)，每日增加攝入1份漿果，體重減少503 g（95%CI：354～657 g）；每日增加攝入1 份花椰菜，體重減少621 g（95%CI：213～1 030 g）。韓國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，將超重或肥胖的63名參與者分為兩組，分別服用富含花色苷的黑豆種皮提取物或安慰劑2.5 g/d，持續(xù)8 周。線性回歸分析得出，實(shí)驗(yàn)組體脂肪量的變化與黑豆種皮提取物攝入量的變化之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)（R2=0.18，P=0.016），并觀察到腹部脂肪減少，總膽固醇（total cholesterol，TC）下降21.5%（P＜0.001），TG 下降28.4%（P=0.012），LDL-C 下降19.6%（P＜0.001），而安慰劑組沒(méi)有變化［14］?；ㄉ找种品逝值淖饔脵C(jī)制如圖3所示。

圖3 花色苷抑制肥胖的作用機(jī)制Figure 3 Mechanism of anthocyanins in inhibiting obesity

2.1 花色苷減少脂質(zhì)生成，加快脂質(zhì)分解

Lim 等［15］研究表明，富含矢車菊素-3-O-葡萄糖苷的肋花楸可以降低高脂飲食的C57BL/6 小鼠的血清TG、TC、LDL-C、白色脂肪組織重量和瘦素水平。還可以降低PGC-1α、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding transcription factor 1c，SREBP-1c）、ACC1、ATP-檸檬酸裂解酶和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）等相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)抑制脂肪生成。

此外，花色苷可以通過(guò)激活A(yù)MPK 來(lái)加快脂質(zhì)分解，從而改善肥胖。短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪酸分解之間的平衡。與低脂飲食相比，高脂飲食導(dǎo)致短鏈脂肪酸減少，而人們攝入花色苷顯著提高了體內(nèi)乙酸、丙酸和戊酸的濃度，尤其顯著提高了丁酸的濃度，表明攝入花色苷加速了脂肪酸分解［16］。黑莓花色苷能顯著降低超重或肥胖男性24 h 的呼吸熵，表明脂肪氧化增加，導(dǎo)致脂肪積累減少［17］。

2.2 花色苷誘導(dǎo)脂肪組織棕色化

哺乳動(dòng)物的脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），WAT 含有單房的、大的脂滴和較少的線粒體，而B(niǎo)AT 含有多房脂滴，大量線粒體，并表達(dá)通過(guò)降低質(zhì)子梯度來(lái)產(chǎn)生熱量的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）。C3G 誘導(dǎo)3T3-L1 脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞改變，增加多房脂滴和線粒體含量，增加3T3-L1 脂肪細(xì)胞線粒體基因（TFAM、SOD2、UCP-1、UCP-2）、UCP-1 蛋白、棕色脂肪細(xì)胞標(biāo)志物（CITED1、TBX1）的表達(dá)，顯著增加了線粒體數(shù)和耗氧量［18］。C3G除了可以上調(diào)小鼠與脂肪酸氧化相關(guān)的基因，包括PGC1-α、PGC1-β、CPT1α、MCAD 和PPARα，也可以上調(diào)BAT中產(chǎn)熱能量消耗相關(guān)基因，如UCP1、Cideα和PRDM16?？傊?，C3G增加了db/db 小鼠的BAT 活性，通過(guò)增加能量消耗來(lái)改善肥胖［19］。

3 高脂血癥

對(duì)1 265 名19～74 歲的伊朗德黑蘭成年人進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，使用食物頻率問(wèn)卷評(píng)估花色苷在內(nèi)的類黃酮的攝入量，中位數(shù)為1 422 mg/d，類黃酮攝入量最高的參與者發(fā)生高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)降低36%（OR=0.64，95%CI：0.48～0.99）［20］。此外，在一項(xiàng)對(duì)20～60 歲高脂血癥患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，使用富含花色苷的白越橘果實(shí)提取物持續(xù)2 個(gè)月，與基線相比，TC、TG和LDL-C分別降低了27.6%、19.2%和26.3%，HDL-C 提高了37.5%，并且沒(méi)有報(bào)告不良反應(yīng)。這說(shuō)明用白越橘果實(shí)進(jìn)行短期治療是安全的，并且可以改善高脂血癥患者的血脂狀況［21］。

花色苷主要通過(guò)以下機(jī)制改善高脂血癥：①降血脂。高劑量紫薯花色苷提取物可以明顯降低小鼠的TC、TG 和LDL-C 水平，減少動(dòng)脈的斑塊面積，減輕肝臟的脂肪變性程度，同時(shí)還可以降低白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，提高PPARα的表達(dá)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和高脂血癥引起的肝組織脂肪變性［22］。藍(lán)靛果花色苷可通過(guò)增加高脂血癥大鼠肝臟內(nèi)LXRα和CYP7a1 mRNA 表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的血脂水平，預(yù)防動(dòng)脈硬化的發(fā)生［23］。②改善高密度脂蛋白功能。富含花色苷的黑接骨木提取物可以改善高脂血癥小鼠的高密度脂蛋白功能，降低天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和空腹血糖，和降低主動(dòng)脈TC含量［24］。

4 非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）

在中國(guó)廣州的一項(xiàng)前瞻性研究中，研究者使用食物頻率問(wèn)卷調(diào)查隨訪2 694名成年人的花色苷攝入量，同時(shí)進(jìn)行腹部超聲檢查以評(píng)估NAFLD的存在和程度。結(jié)果分析得出，在超重/肥胖的中國(guó)老年人群中，花色苷在內(nèi)的黃酮類攝入量較高與NAFLD惡化的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.74（95%CI：0.57～0.96）［25］。

花色苷主要通過(guò)以下機(jī)制抑制非酒精性脂肪肝：①減少脂質(zhì)生成?；ㄉ仗幚鞢aco-2 細(xì)胞后，可通過(guò)提高低密度脂蛋白受體活性，增加對(duì)低密度脂蛋白的攝取，并刺激膽固醇運(yùn)輸來(lái)減少脂質(zhì)積累，從而減輕肝脂肪變性以及NAFLD 的發(fā)生［26］。②增加脂肪酸氧化?；ㄉ湛赏ㄟ^(guò)激活參與PPARα、PPARδ、UCP-2、UCP-3 和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 等相關(guān)代謝途徑的基因增加線粒體脂肪酸β-氧化［27］。花色苷能明顯降低高脂小鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶活力，提高HDL-C 濃度，升高PPARα水平，從而提高肝細(xì)胞氧化水平，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠非酒精性脂肪肝損傷［28］。③維持線粒體功能?；ㄉ湛梢酝ㄟ^(guò)改善抗氧化狀態(tài)和抑制線粒體凋亡途徑保護(hù)肝細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的氧化損傷，以及通過(guò)防止高血糖誘導(dǎo)的線粒體去極化來(lái)幫助線粒體維持其功能［29］。

5 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

法國(guó)的一項(xiàng)由84 158 名參與者組成的隊(duì)列研究中，在平均4.9 年的隨訪中，診斷出602 起心血管事件，多變量Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析得出花色苷的攝入量與心血管疾病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，每天攝入10 mg花色苷的參與者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比是0.98（95%CI：0.96～0.99，P=0.03），并且攝入花色苷最高三分位數(shù)與最低三分位數(shù)的參與者相比，發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比是0.66（0.52～0.83，P＜0.001），風(fēng)險(xiǎn)比降低了34%［30］。中國(guó)天津一項(xiàng)針對(duì)冠心病老年人的干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，在監(jiān)測(cè)室內(nèi)PM2.5日均濃度的情況下，服用藍(lán)莓凍干粉沖劑（10 g/d，60 d）的干預(yù)組與飲用水的對(duì)照組相比，對(duì)照組的心率變異性（heart rate variability，HRV）與室內(nèi)PM2.5平均濃度密切相關(guān)（P＜0.05），而在干預(yù)組中兩者卻無(wú)關(guān)，并且與對(duì)照組相比，干預(yù)組的血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）活性，超敏C-反應(yīng)蛋白（ultrasensitive C-reactive protein，us-CRP）含量，丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量顯著下降，IL-10含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增高，這說(shuō)明藍(lán)莓凍干粉干預(yù)可拮抗PM2.5 暴露誘導(dǎo)的冠心病老年人HRV 及心肌酶活性的升高［31］。

花色苷可通過(guò)以下機(jī)制來(lái)抑制動(dòng)脈硬化性心血管疾?。孩俳档椭|(zhì)含量。黑米的花色苷提取物通過(guò)降低血清TG、TC 和LDL-C 水平來(lái)改善脂質(zhì)分布，抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的惡性發(fā)展和炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性，這主要與抑制促炎因子和改善血脂有關(guān)［32］。②促進(jìn)膽固醇流出。凌文華等［33］研究發(fā)現(xiàn)原兒茶酸是C3G 的腸道微生物群代謝物，可以降低巨噬細(xì)胞中miRNA-10b 的表達(dá)，使其不能發(fā)揮直接抑制三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-binding cassette transporter，ABC）A1和ABCG1的功能，從而加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。③抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡?；ㄉ漳軌蛟黾觾?nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、硫氧還原蛋白，降低Caspase-3 和p53 來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［34］。④具有血管擴(kuò)張活性和抑制氧化應(yīng)激。來(lái)自葡萄酒和葡萄提取物的花色苷等多酚類物質(zhì)具有血管擴(kuò)張活性，因?yàn)樗鼈兛梢栽黾觘NOS 的表達(dá)和磷酸化，以及隨之產(chǎn)生的血管擴(kuò)張劑一氧化氮（nitric oxide，NO），NO 的產(chǎn)生有助于維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，這對(duì)于預(yù)防內(nèi)皮功能障礙至關(guān)重要。此外，花色苷能夠抑制可引起氧化應(yīng)激的活性氧，并抑制內(nèi)皮內(nèi)炎癥標(biāo)志物的上調(diào)［35］。

6 代謝相關(guān)的癌癥

美國(guó)一項(xiàng)由469 008 名參與者組成的前瞻性隊(duì)列研究顯示，在平均12年的隨訪中，2 453例參與者的頭頸部發(fā)生癌癥，使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型研究類黃酮攝入量與癌癥結(jié)果之間關(guān)聯(lián)的HR，發(fā)現(xiàn)花色苷與頭頸癌風(fēng)險(xiǎn)降低28%相關(guān)（HR：0.72，95%CI：0.62～0.82），表明膳食中的花色苷對(duì)頭頸部有保護(hù)作用，減少了癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［36］。同樣地，中國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，飲食中攝取更多的花色苷與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，OR值為0.79（95%CI：0.63～0.98）［37］?；ㄉ找种拼x相關(guān)癌癥的作用機(jī)制如圖4所示。

圖4 花色苷抑制代謝相關(guān)的癌癥的作用機(jī)制Figure 4 Mechanism of anthocyanins in inhibiting metabolism?related cancers

6.1 花色苷抑制糖酵解

腫瘤細(xì)胞利用糖酵解來(lái)實(shí)現(xiàn)快速增殖、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?；ㄉ湛赏ㄟ^(guò)減少糖酵解使得快速增殖的癌細(xì)胞不能獲取相應(yīng)的能量，抑制腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞癌變以后，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)下，會(huì)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIF）。作為一種轉(zhuǎn)錄因子，HIF 促進(jìn)很多與糖酵解有關(guān)的酶基因表達(dá)。因此，在細(xì)胞癌變以后，糖酵解的總活性會(huì)上升。Silva 等［38］研究顯示，櫻桃花色苷提取物可以抑制LNCaP 和PC3前列腺腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝，使得葡萄糖消耗和乳酸產(chǎn)生減少，GLUT3 和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）的表達(dá)水平降低，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性降低。牽牛花色素-3-O-葡萄糖苷可以抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞增殖，抑制參與糖酵解代謝的c-Myc、PDK、PKM2 基因的表達(dá)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞存活相關(guān)的蛋白表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮抗癌作用［39］。

6.2 花色苷抗氧化和抗炎

花色苷可發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。花色苷可通過(guò)降低人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y 細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）水平和增加還原型谷胱甘肽水平，有效防止H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減少神經(jīng)變性［40］?；ㄉ者€可以通過(guò)抗炎作用來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有報(bào)道花色苷可以抑制NO 和前列腺素E2 等促炎介質(zhì)，以及降低腫瘤壞死因子-α和IL-1β等促炎細(xì)胞因子，減少NO 合酶、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的過(guò)度表達(dá)，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的核轉(zhuǎn)位來(lái)發(fā)揮抗炎作用，從而減少癌癥的發(fā)生［41］。

6.3 花色苷抗增殖和促進(jìn)凋亡

花色苷還可以通過(guò)抑制多種癌細(xì)胞的增殖以及激活凋亡過(guò)程發(fā)揮抗癌作用。在結(jié)腸癌小鼠模型中，使用富含越橘花色苷提取物10 周后，可顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖減少了近50%，COX-2 mRNA的表達(dá)減少，同時(shí)結(jié)腸異常隱窩灶的數(shù)量減少［42］。另外，花色苷可以激活Caspase 通路，引起核膜降解、染色質(zhì)凝聚、DNA 片段化，以及凋亡小體的形成，并可以通過(guò)上調(diào)促凋亡蛋白Bax，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2等途徑誘導(dǎo)胃腸道癌細(xì)胞的凋亡［43］。

7 小結(jié)與展望

花色苷作為植物中的水溶性色素，人們可以通過(guò)飲食將其攝入體內(nèi)，促進(jìn)自身健康。大量研究表明花色苷抵抗代謝性疾病的作用及機(jī)制多種多樣，具有很高的研究?jī)r(jià)值，有希望成為臨床上代謝性疾病治療的新靶點(diǎn)。然而，值得關(guān)注的是，目前一些流行病學(xué)研究所選取的研究對(duì)象，由于飲食、生活習(xí)慣、環(huán)境等方面存在差異，研究結(jié)論不一定能推廣到更多人群，仍需要更多的流行病研究來(lái)驗(yàn)證花色苷攝入量升高與代謝性疾病發(fā)生率降低的關(guān)聯(lián)是否具有普遍性。而且關(guān)于花色苷在高脂血癥、非酒精性脂肪肝和動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的機(jī)制探討并不深入，需要更多的基礎(chǔ)研究來(lái)深入探討。并且，有關(guān)花色苷的干預(yù)研究較少，對(duì)代謝性疾病的有效性還需要更多的臨床證據(jù)。