馬 駿，袁光達，朱棟麟，謝宏亞，魏騰騰，張傳煜，楊 勇

南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院胸外科，江蘇 蘇州 215001

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤是一類罕見原發(fā)于胸腔的惡性腫瘤，組織學上具有橫紋肌樣形態(tài)特征，并具有特征性免疫表型和分子型。我國目前僅有6 例報道［1-2］。第5 版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸部腫瘤分類新增的腫瘤類型中，胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤占據(jù)其一。SMARCA4基因編碼在非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）的突變率為3%～8%，其純合缺失、融合或截短突變與蛋白的缺失及更高的腫瘤突變負荷緊密聯(lián)系［3-4］。SMARCA4缺陷型NSCLC與SMARCA4缺陷型胸部肉瘤的對比分析與鑒別也是近年來的研究熱點。該型腫瘤臨床侵襲性強，易發(fā)生遠處轉移，其治療原則首選根治性手術，術后輔助放、化療等綜合治療。南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院近期收治的1 例左上肺葉切除術后患者，病理結合免疫組化結果符合SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤，本文圍繞其進行報道和文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，60 歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血1 月余”入院。行胸部CT示左肺上葉見圓形軟組織密度腫塊影，大小約2.1 cm×2.1 cm，邊緣尚光整，周圍見斑片狀磨玻璃影，內見含氣支氣管影；右肺中、下葉，左肺下葉見實性結節(jié)影；縱隔內未見確切淋巴結腫大（圖1A）。予靜脈抗炎、止血及排痰治療2周后癥狀稍好轉但仍有咯血，復查胸部CT左肺病灶較前進展，大小約2.8 cm×2.5 cm（圖1B）。初考慮左肺良性病變，查免疫風濕凝血系列等指標均無異常。繼予消炎抗感染止血治療1 周后查胸部增強CT 示左肺上葉占位較前稍增大，約3.2 cm×2.6 cm，病灶邊緣絮狀模糊影，增強后可見輕度不均勻強化（圖1C）。出血原因不明，完善CT 血管造影（CT angiography，CTA）明確出血血管后，予介入下動脈栓塞，術后仍有反復咯血，每日50 mL左右。完善正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography CT，PET-CT）提示左上肺占位伴葡萄糖代謝增高，放射性攝取不均勻增高（SUVmax：10.9），大小約32 mm×31 mm，考慮惡性可能；縱隔及肺門淋巴結稍大，均伴葡萄糖代謝輕度增高；未及全身轉移征象；行支氣管鏡檢查示：左側上葉尖后段可見出血，予以注射用矛頭蝮蛇血凝酶等止血藥物灌洗，接入小探頭，探及腔外偏心性病灶。

圖1 病例住院期間經(jīng)抗感染等治療后的前后胸部CT比較

經(jīng)保守治療后咯血癥狀未見好轉，遂于2021年4月1日在全麻下行胸腔鏡輔助下左上肺葉切除術+淋巴結清掃術，手術中見：左上肺暗紅色實變，可及一腫塊，質地Ⅱ°，大小約3.0 cm×3.0 cm×3.0 cm，縱隔見明顯腫大淋巴結，發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結侵犯肺動脈干及分支，分離動脈困難，改開放手術，取左后外側切口，長約15 cm，切除左上肺，快速病理示：低分化癌，由于肺動脈根部淋巴結無法清掃，予姑息性左上肺切除，清掃第10、11組淋巴結，患者術后安返病房。術后送病理可見：肺一葉24.8 cm×13.5 cm×3.8 cm，支氣管直徑3.5 cm，距支氣管3.5 cm，臨床已部分切開，切面距胸膜0.5 cm 處見一灰白腫塊3.3 cm，質中，界尚清。檢及支氣管旁淋巴結數(shù)枚，0.5～1.0 cm。病理診斷：左上肺低分化腫瘤，結合免疫組化結果符合SMARCA4 缺失型胸部腫瘤；腫瘤最大徑3.3 cm；見脈管內瘤栓；未見明確神經(jīng)腫瘤累及；胸膜臟層未見腫瘤累及；周圍肺未見腫瘤累及；支氣管未見累及；免疫組化結果：TTF-1（-），NapsinA（-），CK7（-），P63（-），P40（-），CK5/6（-），Ki67（+，70%），Vimentin（+），CD30（-），EMA（-），SALL4（+），CD138（-），SMARCA4（-），AE1/AE3（灶弱+），CD34（-），CD99（-），INI1（+），NUT（-），DESMIN（-），CD5（-），CD117（-），EBER（-），ALK（D5F3）（-），ALK-pos（+），ALK-neg（-）。支氣管旁淋巴結（2/8）見腫瘤轉移。第7 組（1/1）、第10 組（3/4）、第11 組（1/3）、第12 組（1/1）見淋巴結多處轉移。免疫組化結果：AE1/AE3（-），Vimentin（+），LCA（-），S100（-）?；颊咝g后無輔助治療，出院后定期隨訪，于腫瘤內科進一步治療。

2 討論

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤在臨床極其少見。最早在2015 年，Loarer 等［5］為探究未分類肉瘤中新的融合轉錄物或突變，對一系列未分類肉瘤病例進行了無偏的基因測序篩查，后期通過推斷特征、回顧性與前瞻性研究最后組成了19個樣本的隊列。研究發(fā)現(xiàn)所有病灶都位于胸部，并顯示出相似的臨床和病理特征，為了驗證此腫瘤隊列是否可能代表未分化形式的肺癌，或染色體改構復合物（BAF）缺乏的橫紋肌樣腫瘤相關獨特亞型，研究人員將各亞組表達譜進行比較。分析表明，構成SMARCA4 缺陷肉瘤隊列的病例不僅在臨床和形態(tài)學特征方面密切相關，而且在基因轉錄表達上也高度相似，這一發(fā)現(xiàn)代表了一種特定的腫瘤實體，將其命名為SMARCA4 -deficient thoracic sarcoma（SMARCA4-DTS），即SMARCA4 缺陷型胸部肉瘤。同時，該研究通過基因富集分析，經(jīng)過校驗與比較，發(fā)現(xiàn)SOX2 是在SMARCA4-DTS 中表達最豐富的頂部基因，而在包括肺癌在內的對照胸部腫瘤中大多為陰性。文中提出SOX2染色可作為鑒別活檢標本中SMARCA4-DTS 與SMARCA4 缺失的肺癌的替代標志，這也是目前鑒別二者的常用方法之一。此外，Nambirajan 等［6］通過對4 例SMARCA4-DTS 的回顧性分析研究，提出通過細胞形態(tài)學特征與SMARCA4 缺失的非小細胞肺癌相區(qū)別。SMARCA4-DTS具有明顯的細胞形態(tài)學特征，以單分散的橫紋肌樣細胞為主，常有雙核和多核，而后者顯示中到大的腫瘤細胞聚集在一起，胞漿蒼白，實體狀排列，此方法可供我們參考用于鑒別。另外，Claudin-4作為一種上皮細胞間緊密連接相關的蛋白，常在肉瘤中表現(xiàn)為陰性，用以區(qū)分橫紋肌樣腫瘤和橫紋肌樣癌。Yoshida 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤不表達Claudin-4，此結果同樣在鄭茗嘉等［1］的研究中得到驗證，但在Perret 等［8］研究的30 例樣本中Claudin-4 呈現(xiàn)不一致表達，此結果可供參考，在此實驗中P40 和NUT 這樣的其他標志物總是陰性，這也是SMARCA4-DTS 診斷的一個參考。自此病種發(fā)現(xiàn)以來，多位學者［8-9］認為SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤是SMARCA4缺失性肺癌的一種未分化形式，值得繼續(xù)探討。

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤好發(fā)于男性吸煙患者，病變多表現(xiàn)為大的浸潤性腫塊，通常伴有鄰近結構（呼吸道和/或縱隔血管）的壓迫，侵襲性強，易發(fā)生轉移復發(fā)，預后不佳［1，6，8］。本文患者CT 顯示的占位大小2 周內從2.1 cm×2.1 cm 增長到2.8 cm×2.5 cm，再過1周時間達到3.2 cm×2.6 cm，增長極其迅速，惡性程度較高。目前報道的文獻中，化療、單獨手術或聯(lián)合化療、輔助放療等多種治療方案治療效果均不顯著［8，10-11］。Stewart 等［12］報道的個案因為偶然發(fā)現(xiàn)較早，右上肺葉切除術后淋巴等也無轉移，接受4 個周期輔助化療后無明顯不適。而在Iijima 等［13］的個案報道中，患者先使用卡鉑加紫杉醇同步放化療，短期消退后發(fā)現(xiàn)左股骨轉移，行開放固定手術和局部照射后，行卡鉑加依托泊苷二線治療，仍出現(xiàn)轉移癥狀，后使用納武單抗后腫瘤大小急劇下降到無法檢測的水平，且功效到文獻報道時已維持22 個月，效果良好。SMARCA4 基因編碼的BRG1蛋白是SWI/SNF的染色質重構復合體的催化異二聚體一個亞單位，該復合體通過調節(jié)轉錄并促進細胞分化來發(fā)揮腫瘤抑制作用［14］，免疫檢查點抑制劑實施靶向治療或許對未來治療SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤具有重要意義。

結合本病例及文獻復習，我們發(fā)現(xiàn)：①SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤好發(fā)于男性吸煙患者，臨床侵襲性強，進展快，預后差，早期發(fā)現(xiàn)預后可。②可通過組織病理學、免疫組織化學或基因檢測等確診。③目前治療首選根治性手術切除術后綜合治療，術前進行充分全面的評估，術后需要定期隨訪復查，免疫靶向治療可能是有效治療SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤的重要手段。