慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV持續(xù)感染所引起的慢性肝臟炎癥性疾病，可導(dǎo)致肝硬化乃至肝癌發(fā)生

。恩替韋卡(ETV)以抑制HBV DNA作用強(qiáng)、耐藥基因屏障高以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，被推薦為CHB患者抗病毒一線首選用藥

，但近年來ETV也暴露出了治療早期應(yīng)答率低、療程長等問題，因此如何對其療效精準(zhǔn)預(yù)測成為學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)課題。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量水平與肝組織內(nèi)HBV cccDNA 水平呈顯著相關(guān)關(guān)系，反映肝組織內(nèi)HBV的復(fù)制程度，因此也逐漸用于抗病毒藥物治療效果的監(jiān)測

。本研究觀察了104例HBeAg(+)CHB患者ETV治療前后HBsAg含量，分析HBsAg是否可用于預(yù)測抗病毒的療效。

記得有一次，女兒將學(xué)校組織勤工儉學(xué)采摘棉花發(fā)放的26元拾花費(fèi)交到我的手中，并用稚嫩的聲音說道：“媽媽，這錢我沒舍得花，給家里用吧?！蹦且豢蹋覔肀е畠簻I流滿面。

問卷調(diào)查盡量以隨機(jī)抽樣為主，所以調(diào)查時采用簡單隨機(jī)抽樣來計(jì)算大學(xué)生群體的樣本量，其計(jì)算公式為，其中：為總體總量；為一定置信水平下對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)臨界值；為抽樣概率；為抽樣極限誤差.

由式(12)可知，交點(diǎn)軸線T-Map是4維E4中兩個相交曲面約束的凸體，不能直接用于3維空間坐標(biāo)的控制與檢測，需將4維空間域投影到2、3維空間，將交點(diǎn)軸線偏差波動直接轉(zhuǎn)換為映射點(diǎn)的坐標(biāo)誤差。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2018年1月至2019年6月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二八醫(yī)院住院接受恩替卡韋治療(0.5 mg/d)的CHB患者104例，分別于接受治療的第0、3、6、9、12個月采集血液樣本。

1.3.2 檢測指標(biāo) 血清樣本于-80℃保存。檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)以及HBV DNA、ALT水平等。

輔油泵正常情況下在“AUTO”備用狀態(tài)，當(dāng)潤滑油泵出口壓力低于0.65 MPa，或者潤滑油總管壓力低于0.16 MPa，輔油泵自啟動，保證潤滑油、調(diào)速油的正常壓力。在壓縮機(jī)停車及潤滑油泵不能運(yùn)行時，為保證機(jī)組安全，緊急事故油泵自啟動運(yùn)行，以維持透平的潤滑油供油，保證透平能夠正常盤車降溫。潤滑油泵允許啟動有三個條件[1]： 隔離氣壓力不低于0.5 MPa；潤滑油溫不低于25 ℃；潤滑油箱液位不低于量程的40%。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部病例符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)

中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；②年齡范圍18歲至70歲者；③發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)超過6個月，HBeAg(+)；④HBV DNA≥2×10

IU/ml者；⑤血清ALT水平超過2倍正常水平者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個月內(nèi)使用過抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或者糖皮質(zhì)激素者；②其他類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病者；③中斷隨訪或者不按醫(yī)囑服藥者。

1.3.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 治療1年后根據(jù)HBV DNA滴度分為發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答組(VR+組) (<500 IU/m1)和未發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答組(VR-組)(>500 IU/m1)。

1.3 研究方法

1.3.1 主要試劑與儀器 HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，檢測儀器為芬蘭產(chǎn)MK3型酶標(biāo)儀，試劑由上海新波生物科技有限公司提供；HBsAg定量檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，檢測儀器為ARCHITECTi2000檢測儀，試劑為美國雅培公司原裝ARCHITECT

HBsAg試劑；HBV DNA 定量測定采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行檢測，檢測儀器為羅氏LightCycler480熒光定量PCR擴(kuò)增儀，試劑由湖南圣湘公司提供。

2 結(jié)果

2.3 HBsAg對病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測 基線、治療3個月、6個月、9個月、12個月的AUC分別是0.738、0.851、0.719、0.782、0.832。治療3個月時，lg HBsAg以3.86 lg IU/ml為截斷點(diǎn)Youden指數(shù)最大(0.602)，敏感度、特異度分別是82.7%、78.1%。見表2、圖1。

在取消農(nóng)業(yè)稅前，地方政府最關(guān)心的事情是村干部能否協(xié)助上級完成“一票否決”的國家任務(wù)，收取農(nóng)業(yè)稅費(fèi)更是農(nóng)村工作的重中之重。地方政府對村干部的要求主要是完成稅費(fèi)收取和計(jì)劃生育工作，其他工作中存在瑕疵也都可以睜一只眼閉一只眼。完成“一票否決”的任務(wù)越難，其他工作的瑕疵就越能被容忍。因此，村務(wù)工作的規(guī)范化程度是不高的，甚至如前已述，村干部黑惡化的情況并非個例。取消農(nóng)業(yè)稅前，國家通過鄉(xiāng)村干部向農(nóng)民收取稅費(fèi)時，必須一家一戶上門去收，農(nóng)戶也會借機(jī)向鄉(xiāng)村干部提出要求，最典型的是要求鄉(xiāng)村干部保證灌溉。到了農(nóng)閑，村干部組織村民冬修水利就很重要。

2.2 恩替卡韋治療前后HBsAg、HBV DNA變化情況 與治療前比較，治療3個月時，VR+組患者HBsAg下降幅度大于VR-組[(0.31±.0.04)

(0.15±0.02)lg IU/ml](

=2.352，

=0.028)；VR+組患者HBV DNA下降幅度低于VR-組[(3.26±0.13)

(3.30±0.16)lg IU/ml](

=-0.031，

=0.862)。與3個月比較，治療12個月時，VR+組患者HBsAg下降幅度低于VR-組[(0.19±0.06)

(0.22±0.05)lg IU/ml]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.942)。

2.1 一般資料情況比較 兩組患者年齡、性別、ALT水平、HBsAg濃度無差別，VR+組患者HBV DNA載量低于VR-組(

<0.05)，見表1，HBsAg定量與HBV DNA載量呈正相關(guān)(

=0.45，

=0.02)。

3 討論

HBV DNA是目前評價CHB患者抗病毒治療應(yīng)答的常用指標(biāo)之一

，但PCR操作相對復(fù)雜、費(fèi)用較昂貴，不同試劑不同檢測方法敏感性各不相同，且PCR實(shí)驗(yàn)室有專門的準(zhǔn)入要求，基層地區(qū)難以推廣。另一方面，依照HBV在肝細(xì)胞的生命史來看，HBV DNA的下降僅代表HBV復(fù)制的減少；其他指標(biāo)如ALT、HBeAb、HBeAg尚不能準(zhǔn)確反應(yīng)機(jī)體對HBV的免疫控制程度，預(yù)測價值有限。因此，探尋一種更具靈敏度、特異度的預(yù)測ETV療效的指標(biāo)迫在眉睫。

最近研究提出，HBsAg滴度與血清HBV DNA水平相關(guān)，HBsAg水平則可以代表HBV復(fù)制模版cccDNA的數(shù)量

。研究顯示HBsAg定量與HBV DNA顯著相關(guān)，且HBsAg定量結(jié)果可作為慢性感染患者HBV DNA的替代指標(biāo)

；Ozarks等

監(jiān)測慢性感染患者接受聚乙二醇化干擾素(PegIFN)單獨(dú)或聯(lián)合治療期間HBsAg定量檢測及HBV DNA的動態(tài)變化，亦發(fā)現(xiàn)兩者之間的顯著相關(guān)性。另有研究結(jié)果顯示，在接受長效干擾素治療前、治療后3個月及6個月HBsAg變化可以預(yù)測治療的有效性

。本研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者接受ETV抗病毒治療后， HBsAg定量隨療程的延長而逐漸下降，提示HBsAg定量水平可以反映抗病毒治療的效果，動態(tài)監(jiān)測HBsAg定量水平有助于判斷治療的應(yīng)答情況，進(jìn)而指導(dǎo)下一步治療。

HBsAg 定量在一定程度上可作為HBV cccDNA檢測的替代標(biāo)志物，而且與血清HBV DNA變化情況存在一定相關(guān)性

。Myoung等

以ETV治療101例CHB患者(12或24個月)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：其中有HBeAg(+)患者59例，在第3個月時HBV DNA<2 000 copies/ml及qHBsAg<3 000 IU/ml可預(yù)測在第12個月達(dá)HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)變。經(jīng)24個月治療，初始qHBsAg濃度是影響HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)變的獨(dú)立因子。本研究發(fā)現(xiàn)HBsAg定量與HBV DNA定量呈相關(guān)性，與國內(nèi)外研究報道一致。

研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒過程中HBsAg下降期分為快速期和緩慢期

。時紅等

研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者抗病毒3個月后HBsAg水平大幅度的下降，隨后幾個月則下降幅度較小。本次研究結(jié)果顯示，患者HBsAg水平在治療3個月時降低幅度最大，與李鈴等

的研究結(jié)果相符。同時結(jié)果顯示，VR+組下降幅度大于VR-組。ROC曲線顯示，lg HBsAg在3.86 lg IU/ml時Youden指數(shù)最大(0.602)，敏感度、特異度較高，提示HBsAg可早期預(yù)測抗病毒的效果。

綜上所述，血清HBsAg對預(yù)測HBeAg呈陽性的慢性乙型肝炎患者予恩替卡韋治療的療效具有一定價值。但考慮到本研究納入樣本過少，同時也未開展長時間的隨訪監(jiān)測，相關(guān)結(jié)論還有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究論證。

[1] Cho JY, Sohn W, Paik YH,

. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during entecavir treatment in Korean patients-Functional cure unlikely[J]. J Viral Hepat, 2020,27(9):951-954.

[2] Li X, Zhou D, Chi X,

. Entecavir combining Chinese herbal medicine for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled trial[J]. Hepatol Int, 2020,14(6):985-996.

[3] Liem KS, Janssen HLA. Editorial: identifying candidates for pegylated interferon add-on to entecavir therapy in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B - authors' reply[J]. Aliment Pharmacol Ther,2019,49(5):610-611.

[4] Yang N, Feng J, Zhou T,

. Relationship between serum quantitative HBsAg and HBV DNA levels in chronic hepatitis B patien-ts[J]. J Med Virol, 2018,90(7):1240-1245.

[5] 藍(lán)紫萍,林兵英,周克,等.慢性乙型肝炎患者血清HBsAg濃度與HBV DNA定量及HBeAg滴度的關(guān)系分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,36(36):5475-5477.

[6] Fu S, Li N, Zhou PC,

. Detection of HBV DNA and antigens in HBsAg-positive patients with primary hepatocellular carcino-ma[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017,41(4):415-423.

[7] 徐少華,趙靜,朱琳,等.HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者大量輸血后其血清標(biāo)志物變化研究[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2017,32(6):147-150.

[8] Tantiwetrueangdet A, Panvichian R, Sornmayura P,

. Reduced HBV cccDNA and HBsAg in HBV-associated hepatocellular carcinoma tissues[J]. Med Oncol, 2018,35(10):127.

[9] 范凌,鄧蘭.聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量 HBeA g陽性慢性乙型肝炎60例臨床研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(8):1077-1079.

[10] 陳瀑,林群,鄒麟,等.慢性乙型肝炎病毒感染自然史中HBsAg和HBsAb共存血清學(xué)模式分析[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志,2018,30(1):70-74.

[11] 陳琦琪,程澄,王京京,等.恩替卡韋應(yīng)答不佳的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的基線特征研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2019,33(4):415-418.

[12] 梁超,段衛(wèi)星,李衛(wèi)強(qiáng),等.INFα-2 b聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者病毒載量、外周血中Th1/Th2型細(xì)胞因子與肝功能的改善效果[J].中國老年學(xué)雜志,2018,38(21):5210-5213.

[13] 趙陽,李燁,齊玲,等.替諾福韋酯和恩替卡韋治療老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效及對致炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2019,45(1):117-122.

[14] 楊薈玉,孫愛民,程豪為,等.國產(chǎn)恩替卡韋膠囊治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行對照臨床研究[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2017,52(5):633-637.

[15] Shen H, Chen C, Ye C,

. Mutations in reverse transcriptase region of HBV affect Hepatitis B surface antigen titers and its correlation with HBV DNA[J]. J Infect Dev Ctries, 2019,13(11):1062-1067.

[16] 羅光成,易婷婷,劉素蘭,等.慢性乙型肝炎患者恩替卡韋治療前后血清共刺激分子水平變化及臨床意義[J].山東醫(yī)藥,2018,58(18):36-38.

[17] 蔡大川,潘晨,余衛(wèi)華,等.恩替卡韋膠囊治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者144周的有效性和安全性[J].中華肝臟病雜志,2017,25(8):597-600.

[18] 時紅,李向永,朱建蕓,等.恩替卡韋和替諾福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型肝炎的對比分析[J].中華肝臟病雜志,2017,25(10):721-725.

[19] 李鈴,敬楊彬,劉嬌,等.恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者外周血Th1/Th2型細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響[J].中華肝臟病雜志,2017,25(8):606-611.