二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者血脂、頸動脈斑塊和腸道菌群的影響

譚雁儀，黃麗敏，朱瑤瑤

廣州市東升醫(yī)院，廣東 廣州 510760

隨著社會人口老齡化的發(fā)展，老年性相關(guān)疾病的發(fā)生率也日益增長，老年糖尿病的發(fā)病率亦逐年遞增。糖尿病患者體內(nèi)代謝易紊亂，使三酰甘油水平失調(diào)，長期的高血糖也會對心血管系統(tǒng)、腎臟及神經(jīng)組織等造成慢性損傷，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生風險提高［1］。動脈粥樣硬化是糖尿病發(fā)展過程中常見的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，而心血管疾病則是糖尿病致殘致死的重要因素，嚴重影響老年人的生命健康與生活質(zhì)量［2］。二甲雙胍是臨床上較為常見的降糖藥物，可通過抑制肝糖原異生作用降低肝糖的輸出，幫助外周組織從血液中攝取和利用葡萄糖，從而有效穩(wěn)定血糖水平，并達到降血脂目的［3］。但臨床上治療糖尿病及并發(fā)癥時多配合其他藥物使用。有研究顯示，腸道菌群與糖尿病密切相關(guān)，影響機體代謝與能量平衡［4］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是臨床上較為常用的微生態(tài)制劑，可補充腸道所需的雙歧桿菌，維持腸道微生態(tài)動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂?，F(xiàn)臨床關(guān)于補充微生態(tài)制劑用以治療糖尿病合并動脈粥樣硬化的報道較少，本研究對二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的血脂、頸動脈斑塊及腸道菌群的影響進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2020 年12 月于廣州市東升醫(yī)院接受治療的老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者120例作為研究對象。納入標準：（1）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準，并經(jīng)CT 或MRI 檢查確診為動脈粥樣硬化;（2）不存在用藥禁忌證；（3）年齡≥60 歲；（4）簽署知情同意書自愿參與本研究，依從性高，配合治療，且臨床資料完整。排除標準：（1）伴有肝腎功能障礙；（2）感染性疾病或傳染病患者；（3）存在消化系統(tǒng)疾病，有急性胰腺炎病史；（4）近一個月內(nèi)服用過微生態(tài)制劑。將120例患者按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=58）和觀察組（n=62），兩組患者年齡、性別、病程、體重指數(shù)（BMI）等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)廣州市東升醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者完善相關(guān)實驗室生化檢查與影像學(xué)檢查后予以降壓、降糖等常規(guī)治療,對照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療。鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371，規(guī)格：0.85 g），用法：起始劑量為0.5 g/次，2 次/d；或0.85 g/次，1 次/d；隨餐服用?？擅恐茉黾?.5 g，或每兩周增加0.85 g，逐漸加至每日2 g，隨三餐分次服用以更好地耐受。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規(guī)格：0.21 g），用法：飯后半小時溫水口服，2 次/d，2～4 粒/次。兩組患者均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標及相關(guān)判定標準

1.3.1 血脂相關(guān)指標 分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血，通過低速離心（3 000 r/min，離心半徑r=10 cm）分離血清，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。血脂異常判斷標準：參照《中國成年人血脂異常防治指南》，TG 于2.26 mmol/L 以上，TC 于6.22 mmol/L 以上，LDL-C 于4.14 mmol/L 以上。

1.3.2 頸動脈斑塊相關(guān)指標 分別于治療前后采用彩色超聲診斷儀進行頸部超聲檢查。被檢者取仰臥位，充分暴露頸部，探頭頻率10 MHz，依次掃描頸總動脈、頸內(nèi)外動脈及分叉部。取最厚處作為頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT），IMT＞1.1 mm 表示頸內(nèi)動脈粥樣硬化，局部隆起厚度＞1.3 mm 表示斑塊形成，同時計算斑塊面積［5］。

1.3.3 腸道菌群相關(guān)指標 分別于治療前后收集兩組患者空腹狀態(tài)下的糞便標本，并密封于糞便取樣器中，采用DNA 提取試劑盒（美國Omega 公司）提取糞便標本中細菌基因組DNA，應(yīng)用實時熒光定量PCR 檢測糞便標本中雙歧桿菌、革蘭陽性桿菌（G+b）、革蘭陰性桿菌（G-b）數(shù)量［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理與分析。計量資料用表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血脂水平比較

治療前兩組患者血脂相關(guān)指標水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，）

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，）

2.2 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較

治療前兩組患者頸動脈斑塊內(nèi)膜-中層厚度（IMT）及斑塊面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組頸動脈IMT 及斑塊面積降低幅度較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較（）

表3 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較（）

2.3 治療前后兩組患者腸道菌群比較

治療前兩組患者腸道雙歧桿菌、革蘭陽性桿菌（G+b）、革蘭陰性桿菌（G-b）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組相關(guān)腸道菌群數(shù)量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 治療前后兩組患者腸道菌群比較（）

表4 治療前后兩組患者腸道菌群比較（）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、腹瀉等不良反應(yīng)癥狀。

3 討論

糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為特征，以多飲、多食、多尿為主要臨床表現(xiàn)癥狀，并發(fā)癥包括大血管病變（心腦）、糖尿病酮癥酸中毒、皮膚病變（壞疽）等［7］。有研究表明，血脂異常是糖尿病患者出現(xiàn)大血管病癥的高危因素，也是動脈粥樣硬化的始動因素之一［8］。腸道菌群以調(diào)節(jié)宿主的能量代謝、腸源性激素分泌以及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等機制，參與糖尿病疾病的發(fā)展進程［9］。另有研究表明，約80%的糖尿病患者存在頸動脈粥樣硬化征象，高血糖極易引起動脈粥樣硬化［10］。持續(xù)的高血糖能增加血管壁的通透性，并引起糖尿病的血管病變，進而推動動脈粥樣硬化的發(fā)展進程。因此，對于老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者不僅要進行降血糖治療，還需調(diào)節(jié)血脂水平、穩(wěn)定動脈斑塊、提高腸道菌群數(shù)量，并改善心血管危險因素，從而降低心血管疾病的發(fā)生風險。

二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥物，通過促進外周組織對葡萄糖的利用來提高胰島素敏感性，使腸壁細胞攝取葡萄糖、肝糖原異生受到抑制，減輕胰島素抵抗，緩解胰島素相對缺乏的情況，達到臨床治療效果。亦能抑制膽固醇生物的合成與貯存，從而改善血脂指標［11］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后的兩組患者在血脂水平、頸動脈斑塊、腸道菌群等指標上均較治療前有不同程度的改善，具有一定的臨床治療意義。但單獨應(yīng)用二甲雙胍片治療的對照組的血脂相關(guān)指標水平及頸動脈斑塊等降低幅度不如觀察組，腸道菌群的增加數(shù)量也不及觀察組，提示治療兩種疾病采用單一用藥時，療效并不明顯，需采用聯(lián)合用藥方式治療。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種常用的口服生物活菌制劑，可在腸黏膜表面形成微生態(tài)環(huán)境，重建腸道微生物屏障，改善腸道通透性及代謝性內(nèi)毒素血癥，降低血糖、血脂水平，緩解機體慢性炎癥狀態(tài)，達到延緩糖尿病發(fā)生發(fā)展［12-13］。另有研究指出，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可同化膽固醇，分解出膽酸鹽，促進膽汁酸降解排出，從而較少膽固醇的吸收。亦可通過緩解血管壁的炎癥反應(yīng)情況，提高動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性［14-15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TG、TC、LDL-C等血脂水平，以及頸動脈IMT 及斑塊面積的降低幅度均較對照組更顯著，腸道雙歧桿菌、G+b、G-b 等腸道菌群數(shù)量則顯著高于對照組，說明二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的療效更高，且研究中并未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者，可改善血脂水平，降低IMT 及斑塊面積，增加腸道雙歧桿菌的數(shù)量。但本研究只檢測幾種代表性的指標變化，且樣本量較少，存在一定局限性，結(jié)論有待更全面更完善的臨床研究進一步精準驗證。