嗜鉻細胞瘤分泌兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病變1例及文獻復(fù)習(xí)

王艷欣 張玉嬌 王獎榮 王 清 侯應(yīng)龍

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟南 250014

嗜鉻細胞瘤是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可起源于全身的嗜鉻組織，最常見部位是腎上腺髓質(zhì)、副交感神經(jīng)節(jié)［1］，其特征是可持續(xù)或間斷分泌過量的一種或多種兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺）及其不活躍的代謝物，導(dǎo)致血壓持續(xù)性或陣發(fā)性升高、全身多臟器功能受損及代謝紊亂等臨床表現(xiàn)［2］。最常見的心血管表現(xiàn)是胸痛，患者還可出現(xiàn)呼吸困難、心悸或暈厥等。臨床特征可能從偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀腫瘤到突然釋放大量兒茶酚胺導(dǎo)致的嚴重的心血管并發(fā)癥，甚至有無法預(yù)測的心源性猝死［3-4］。嗜鉻細胞瘤的不典型癥狀和較低的發(fā)生率，所以嗜鉻細胞瘤的準確診斷仍是一個挑戰(zhàn)。本研究報告一個以反復(fù)發(fā)作“急性心肌炎”為特征的患者，其最終被診斷為兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病變。治療包括藥物及手術(shù)治療，患者的預(yù)后取決于早期識別和及時的內(nèi)、外科治療。

1 病例資料

患者女性，49 歲。第一次入院情況：因發(fā)作性胸悶、心悸伴嘔吐5天于2018年6月19日入院?；颊? 天前受涼感冒后發(fā)作胸悶，伴心悸、頭暈、惡心、嘔吐，伴發(fā)熱，體溫最高39 ℃，遂就診于我院。入院前3 年內(nèi)血壓曾一過性升高，最高達150/100 mmHg（1 mmHg= 0.133 KPa），未用藥；既往發(fā)現(xiàn)血糖升高3年，不規(guī)律服用二甲雙胍；入院后完善血常規(guī)：白細胞18.97 × 109/L，中性粒細胞百分比88%，降鈣素原0.149 ng/mL，肌鈣蛋白Ⅰ5.1 ng/mL（0 ～ 0.034 ng/mL），BNP 162 pg/mL，葡 萄 糖17.6 mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%，尿酮體+-，心電圖及心臟彩超未見明顯異常。冠狀動脈造影未見明顯異常，臨床印象為“急性心肌炎”，給予丙種球蛋白、抗生素及抗病毒藥物治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后，患者分別于 2019 年 4 月及 2019 年 11 月再次出現(xiàn)上述癥狀。

第二次入院情況：患者因惡心、嘔吐1 天于2020 年6 月21 日再次就診于我院，發(fā)病時伴大汗、血壓升高，伴心悸，發(fā)作時測血壓為200/100 mmHg，發(fā)病之后收縮壓降至80 mmHg。心電圖：竇性心動過速，心率125次/分，aVR導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、aVL、V1 ～ V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。肌鈣蛋白Ⅰ41.16 ng/mL，白細胞31.95×109/L，中性粒細胞百分比90.6%，降鈣素原28.26 ng/mL，BNP 1 450 pg/mL，CRP 41.9 mg/L，F(xiàn)T4 42.64 pmol/L，TSH ＜ 0.016 μIU/mL，葡萄糖4.65 mmol/L，床旁心臟彩超示：LA 37 mm，LV 48 mm，左室下后壁基底段運動減弱，LVEF 57%，冠狀動脈CTA 未見明顯異常。心肌磁共振示：左心室心肌彌漫性水腫、纖維化，收縮功能減低，LVEF 34%（圖1），初步考慮“急性心肌炎”。給予抗病毒藥物、抗生素、補液及營養(yǎng)心肌等支持治療，但考慮到患者病程中血壓的變化，為排除繼發(fā)性高血壓，完善腎上腺CT示：右側(cè)腎上腺占位3.5 cm×3 cm（圖2），為了進一步明確腫瘤的功能并排查全身其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤，PET-CT 提示，右側(cè)腎上腺高功能腺瘤（圖3）；隨之完善化驗：血漿游離甲氧腎上腺素（MN）2 754.7 pg/mL（＜62 pg/mL），血漿游離甲氧去甲腎上腺素（NMN）3 683.2 pg/mL（＜145 pg/mL），尿游離甲氧腎上腺素（MN）＞ 4 280 μg/24 h（39 ～ 143 μg/24 h），尿游離NMN 1 660.0 μg/24 h（109 ～ 393 μg/24 h），尿香草扁桃酸（VMA）22.2 mg/24 h（＜ 7.5 mg/24 h）。修正診斷為“繼發(fā)性高血壓，嗜鉻細胞瘤，兒茶酚胺性心肌病變”。在以上治療基礎(chǔ)上加用多沙唑嗪1 mg/d，逐漸加量至2 mg/d，倍他樂克12.5 mg，bid，復(fù)查心臟彩超：LA 34 mm，LV44 mm，室間隔基底段、左室前壁基底段及中間段、下壁基底段運動減弱，LVEF 65%。BNP 382.0 pg/mL，肌鈣蛋白I 0.033 ng/mL，考慮其病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至泌尿外科行嗜鉻細胞瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤體積4 cm × 3.5 cm × 2.5 cm，病理診斷為腎上腺嗜鉻細胞瘤，免疫組化染色：CD56（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67 約1%（圖4）。術(shù)后隨訪1 年恢復(fù)良好。

圖1 心肌磁共振A. 提示心肌水腫；B. 提示心肌線樣強化

圖2 腎上腺CT（箭頭所指為腎上腺腫瘤）

圖3 PET-CT（箭頭所指為腎上腺高功能腫瘤）

圖4 活組織及病理切片鏡下觀［免疫組化示：CD56（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67約1%］

2 討 論

本病例為中年女性，發(fā)病過程中反復(fù)出現(xiàn)“感冒”后心悸，伴惡心、嘔吐，發(fā)病時可有短暫的血壓升高，而發(fā)病過后卻表現(xiàn)為心源性休克，伴隨白細胞、CRP、降鈣素原等感染指標及肌鈣蛋白I、BNP的顯著升高，心電圖有心肌缺血改變，心臟彩超有節(jié)段性運動異常，而冠脈造影顯示冠脈無明顯異常。病史、癥狀、化驗及檢查，酷似“急性心肌炎”發(fā)作，應(yīng)用治療心肌炎的藥物后可有所好轉(zhuǎn)。及時完善了腎上腺CT 及PET-CT 后發(fā)現(xiàn)“腎上腺占位”，化驗也提示兒茶酚胺明顯升高，診斷為兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病變，經(jīng)過積極藥物及手術(shù)治療，恢復(fù)良好。

根據(jù)本病例，總結(jié)嗜鉻細胞瘤分泌的兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病特點，如下：

臨床特征：嗜鉻細胞瘤會導(dǎo)致內(nèi)源性兒茶酚胺過量的狀態(tài)，從而對不同的組織器官產(chǎn)生不同的影響，其典型臨床特征包括頭痛、心悸、多汗和間歇性或持續(xù)性高血壓，其他癥狀如腹痛、休克、呼吸困難、非心源性肺水腫和發(fā)熱等癥狀的發(fā)生率較低。嗜鉻細胞瘤的心血管表現(xiàn)通常為高血壓、心電圖改變和傳導(dǎo)障礙，還包括左室肥厚、T 波改變、心律失常和心源性肺水腫［5］。兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病包括腎上腺嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤引起的心肌病，還表現(xiàn)為應(yīng)激性心肌病或takotsubo綜合征、哮喘患者長期應(yīng)用腎上腺素能藥物引起的心肌病、膿毒性心肌病等［5］，本文主要討論嗜鉻細胞瘤分泌的兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病。

發(fā)病機制：兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病的發(fā)病機制是多因素的。兒茶酚胺過量可引起心動過速，并可導(dǎo)致心動過速相關(guān)心肌?。?-7］，兒茶酚胺也與梗阻性肥厚性心肌病和擴張性心肌病有關(guān)［8-9］。長期兒茶酚胺水平升高導(dǎo)致β-腎上腺素能受體下調(diào)，從而導(dǎo)致肌纖維功能不良以及心肌收縮力下降［10］，有研究表明，β1-腎上腺素能受體能促進心肌纖維化，而β 2-腎上腺素能受體的表達增加可顯著增強心肌收縮性，而不導(dǎo)致心肌纖維化［11］。此外，兒茶酚胺及其氧化產(chǎn)物的水平升高可能使肌細胞膜的通透性增加，引發(fā)鈣內(nèi)流，鈣超載對心肌產(chǎn)生直接的毒性作用，最終導(dǎo)致不可逆的心肌損傷和壞死［12］。兒茶酚胺還可導(dǎo)致冠狀動脈痙攣引起的急性心肌梗死、心源性休克，以及高血壓引起的肥厚性心肌病、擴張性心肌病和心力衰竭［5，13］。有報道認為，在兒茶酚胺誘發(fā)的心肌病變中，氧自由基也可能參與介導(dǎo)心肌損傷［12］。

病理改變：早期研究描述了嗜鉻細胞瘤患者的局灶性心肌炎，與實驗動物中輸注去甲腎上腺素所產(chǎn)生的心肌炎基本沒有區(qū)別［14］。在初期，表現(xiàn)為彌漫性水腫和心肌細胞核的輕微改變，最終表現(xiàn)為心肌廣泛的壞死、溶解而急性炎癥反應(yīng)消失，在此過程中，心肌被含有單核細胞的疏松結(jié)締組織所取代。

診斷：當出現(xiàn)以下情況時應(yīng)考慮嗜鉻細胞瘤的診斷［3］：①直立性低血壓發(fā)生在未經(jīng)治療的高血壓患者應(yīng)該被認為是診斷嗜鉻細胞瘤的線索，可能由于低血容量，腎上腺素能受體脫敏導(dǎo)致的血管對兒茶酚胺的反應(yīng)受損，以及交感神經(jīng)去甲腎上腺素釋放的反饋抑制；②無明顯原因的年輕腦出血患者，應(yīng)懷疑嗜鉻細胞瘤，其與高血壓和循環(huán)兒茶酚胺水平高引起的腦血管痙攣有關(guān)；③復(fù)發(fā)性或陣發(fā)性心律失常伴出汗、高血壓、焦慮或面色蒼白的患者應(yīng)懷疑為嗜鉻細胞瘤；④在多器官系統(tǒng)衰竭的患者中，當危象與高熱、腦病和來歷不明的血流動力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)時，應(yīng)懷疑嗜鉻細胞瘤。

嗜鉻細胞瘤誘導(dǎo)的兒茶酚胺心肌病在臨床上可表現(xiàn)為兩種不同的方式，一種可出現(xiàn)心源性或非心源性肺水腫引起的急性呼吸障礙；第二種可表現(xiàn)為胸痛、急性呼吸困難和其他類似心肌梗死的體征和癥狀［15-18］。血清心肌壞死標志物和肌鈣蛋白水平通常升高［15］。胸部X 線檢查典型表現(xiàn)為由于左側(cè)腔室突出、肺靜脈高壓和間質(zhì)性肺水腫而導(dǎo)致的心臟輪廓增大。由于肺泡充盈，心臟可能處于正常大小，提示肺水腫［5］。兒茶酚胺早期心肌毒性的心電圖體征包括右軸偏移、心室肥厚、r波進展差、P波異常尖峰、低振幅或倒置T 波等變化［15-20］。一旦心肌受到永久性損傷并發(fā)展為心肌病，左心室肥厚和缺血的表現(xiàn)是不可逆的［19-20］。兒茶酚胺誘發(fā)的心肌病可表現(xiàn)為擴張性心肌病或肥厚性心肌病，二維超聲心動圖可顯示左心室擴張伴彌漫性收縮減弱，隨后心室質(zhì)量指數(shù)降低。在手術(shù)切除嗜鉻細胞瘤后5到10 天內(nèi)，心電圖改變明顯改善［16］。胸部X線表現(xiàn)和超聲心動圖異常也逐漸恢復(fù)正常。

治療：嗜鉻細胞瘤分泌的兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病的治療方法包括藥物及手術(shù)治療，藥物治療主要是α-腎上腺素能阻斷劑，應(yīng)開始用酚妥拉明阻斷α-腎上腺素能受體，并至少持續(xù)2周，開始時每日口服20 ～ 40 mg，增加到80 ～ 120 mg，該方案顯著降低了患者圍手術(shù)期死亡率。在充分的α-腎上腺素能受體阻斷后，可應(yīng)用β-腎上腺素能阻斷劑糾正心動過速［5，20］。ACEI 及 ARB 被證明有改善心肌重構(gòu)的作用，鈣通道阻滯劑可以改善冠脈痙攣和缺血，可聯(lián)合α-受體阻滯劑控制頑固性高血壓［21-22］。手術(shù)治療應(yīng)推遲到血壓控制良好和超聲心動圖顯示心室功能充分時。兒茶酚胺可能誘發(fā)心肌病患者發(fā)生肺水腫，因此在術(shù)中給液時應(yīng)謹慎［23］。心律失常導(dǎo)致猝死的風(fēng)險增加，手術(shù)風(fēng)險也增加，因此術(shù)前應(yīng)嚴格監(jiān)測心臟狀況。研究表明，糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素可能使兒茶酚胺心肌病患者的心臟狀況惡化［16］，因此，除非有適當?shù)倪m應(yīng)證，否則應(yīng)避免使用這些藥物。

預(yù)后：兒茶酚胺介導(dǎo)心肌病患者的預(yù)后取決于早期識別和及時的內(nèi)外科治療。兒茶酚胺介導(dǎo)的心肌病已被證明在切除腫瘤數(shù)周后可顯著改善，心肌通常在幾個月內(nèi)恢復(fù)正常，但這種逆轉(zhuǎn)只有在心肌損傷很小且沒有廣泛的心肌纖維化時才會發(fā)生［17］。急性心力衰竭和廣泛心肌損害的患者預(yù)后很差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突