周丹

[摘要] 目的 探討結腸鏡活檢、血清腫瘤標志物、CT對高級別結直腸上皮內瘤變及早期癌變的診斷價值。 方法 對本院145例結直腸癌患者進行前瞻性研究，其中包括80例結直腸癌和65例高級別上皮內瘤變。所有患者術前均行腫瘤標志物CA199、CA724、癌胚抗原、多層螺旋CT及結腸鏡活檢。 結果 結直腸癌組CA199、CA724、癌胚抗原、CT及腫瘤大小值均高于高級別結直腸上皮內瘤變組（P<0.05）。血清腫瘤標志物診斷結直腸癌的受試者工作特征 （ROC）曲線下面積為0.750，特異度為72.1%，敏感度為59.2%。螺旋CT診斷結直腸癌的ROC曲線下面積為0.717，特異度為70.2%，敏感度為73.1%。結腸鏡診斷結直腸癌的ROC曲線下面積為0.590，特異度為56.3%，敏感度為60.8%。結直腸癌聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.831。腫瘤大小是高級別上皮內瘤變的獨立危險因素（P<0.05）。 結論 結腸鏡活檢、血清腫瘤標志物、CT對高級別結直腸上皮內瘤變及早期癌變的鑒別診斷有一定價值;腫瘤大小是高級別結直腸上皮內瘤變和癌變的獨立危險因素。

[關鍵詞] 結腸鏡活檢;血清腫瘤標志物;CT;高級別結直腸上皮內瘤變;結直腸癌;診斷價值

[中圖分類號] R574.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0024-05

The value of colonoscopy biopsy， serum tumor markers， and CT in the diagnosis of colorectal polyps and early carcinogenesis

ZHOU Dan

Department of Gastroenterology， Hangzhou Xixi Hospital，Hangzhou 310023，China

[Abstract] Objective To inexplore the diagnostic value of colonoscopy biopsy， serum tumor markers， and CT for high-grade intraepithelial neoplasia and early canceration of colorectal polyps. Methods A total of 145 patients with colorectal polyps in Hangzhou Xixi Hospital were prospectively studied， including 80 cases of colorectal cancer and 65 cases of high-grade intraepithelial neoplasia. All patients underwent tumor markers （CA199， CA724， carcinoembryonic antigen）， CT， and colonoscopy biopsy before surgery. Results The values of CA199， CA724， carcinoembryonic antigen， CT， and tumor size in the colorectal cancer group were higher than those in the high-grade intraepithelial neoplasia group （P<0.05）. The area under the ROC curve for colonoscopy was 0.590. The specificity was 56.3%， and the sensitivity was 60.8%. The area under the ROC curve of the serum tumor marker was 0.750. The specificity was 72.1%， and the sensitivity was 59.2%. The area under the CT ROC curve was 0.717. The specificity was 70.2%， and the sensitivity was 73.1%. The area under the ROC curve for the combined diagnosis of colorectal cancer was 0.831%. Tumor size was an independent risk factor for high-grade intraepithelial neoplasia （P<0.05）. Conclusion Colonoscopy biopsy， serum tumor markers， and CT have a specific value in the differential diagnosis of high-grade intraepithelial neoplasia and early carcinogenesis of colorectal polyps. Tumor size is an independent risk factor for polyps to become cancerous.

[Key words] Colonoscopy biopsy; Serum tumor markers; CT; Colorectal polyps; Colorectal cancer; Diagnostic value

結直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性疾病。最新的全球流行病學顯示，結直腸癌發(fā)病率為8%，在所有癌癥中排名第三[1]。2017年美國新診斷的結直腸癌人數為135 000例[2]。在中國，結直腸癌的發(fā)病率也有所增加，有191 000例死于結直腸癌[3]。研究表明，1/3的結直腸癌患者在診斷時已發(fā)生轉移，因此早期診斷對結直腸癌患者的預后具有重要意義[4-5]。

結直腸息肉上皮內瘤變是指上皮浸潤前的腫瘤病變，其中高級別上皮內瘤變相當于嚴重的不典型增生和原位癌[6]。一些研究發(fā)現(xiàn)，結腸鏡活檢診斷高級別上皮內瘤變與術后病理結果有很大不同。約半數患者經結腸鏡活檢病理診斷為高級別上皮內瘤變，但術后病理顯示患者結直腸癌轉移[7]。因此，高級別上皮內瘤變與早期結直腸癌的早期鑒別診斷具有重要意義。血清腫瘤標志物不僅可用于腫瘤患者早期病變的診斷，而且對機體變化起到預警作用。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，當使用單一指標進行診斷時，仍然存在低靈敏度的現(xiàn)象。聯(lián)合診斷可提高診斷效率[8-9]。CT檢查是無創(chuàng)的，可以清楚地顯示腫瘤的大小、形狀、性質及腫瘤與周圍組織的關系。此外，CT可以很好地預測遠處轉移。但是它的缺點是很容易錯過小病變的診斷，并且不能準確地判斷腫塊的性質[10]。這三種檢測方法都有優(yōu)點和缺點。目前，在高級別上皮內瘤變與早期結直腸癌的鑒別診斷中，結合上述三種方法的研究尚未完成。本研究對高級別上皮內瘤變與早期結直腸癌的鑒別診斷價值進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對145例在本院接受治療的結直腸癌患者進行一項前瞻性研究。80例患者術后病理診斷為結直腸癌，其中男49例，女31例，年齡34～75歲;高級別上皮內癌變患者65例，其中男37例，女28例，年齡33～74歲。所有患者均簽署知情同意書，本研究得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①根據 2015年中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的《大腸癌診斷標準》，診斷為大腸癌和高級別上皮內瘤變[11];②年齡18～75歲;③初步診斷為結直腸癌或高級別上皮內瘤變;④完整的臨床資料。

排除標準：①目前接受其他化療的患者;②嚴重心肺疾病患者;③其他原發(fā)性惡性腫瘤患者;④凝血或骨髓功能異常患者;⑤肝腎功能障礙患者;⑥臨床資料不完整的患者。

1.3 方法

1.3.1 血清腫瘤標志物檢測? 診斷前，收集禁食8 h的患者中5 ml靜脈血，并將其儲存在乙二胺四乙酸無菌管的（中國上海恒源生物有限公司）。在4 ℃的冰箱中儲存15 min后，以800×g的速度離心靜脈血5 min以分離血清。將血清添加到含有40 μl蛋白酶抑制劑的磷酸鹽緩沖溶液 （中國上海恒源生物有限公司）中，并儲存在-80℃下冰箱中。采用羅氏電化學發(fā)光自動免疫分析系統(tǒng) （E170）（瑞士羅氏公司） 測定CA199、CA724 和癌胚抗原（CEA）的水平。CA199>40 U/ml，CA724>6 U/ml，CEA>5 ng/ml呈陽性。所有操作均嚴格按照儀器和試劑說明進行。

1.3.2 CT檢測? CT是美國UE公司的 128 層螺旋CT optima CT540。增強掃描的造影劑是碘海醇。參數設置：切片厚度：5 mm，圖像窗口寬度：200 Hu，窗口級別：40 Hu，掃描范圍：從橫膈膜級別到肛門級別。

1.3.3 結腸鏡檢查和活檢? 入院后，根據相關檢查評估患者的病情。術前1周內應禁用華法林、氯吡格雷、腸溶阿司匹林片等抗凝血藥物。完成上述準備工作后，可以進行結腸鏡檢查。結腸鏡檢查前1 d，應指導患者采取半流質飲食。結腸鏡檢查當天，患者應在結腸鏡檢查前做好腸道準備。取上午6：00用水稀釋的復合聚乙二醇電解質，和上午11：00。稀釋比例分別為1 000∶1。上午6：00 服用2包，2 h內，上午11：00服用一包，1 h內。下午12：00 后開始禁食。直到患者的糞便排泄變成沒有殘留物的清水樣品。結腸鏡檢查可在當天下午進行，結腸鏡檢查時要對病變部位進行取樣，并進行病理活檢。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件對數據進行分析。用Kolmogorov檢驗連續(xù)變量。符合正態(tài)分布的用均值±標準差（x±s）表示，對符合正態(tài)分布和方差均勻性的變量，采用獨立樣本的t檢驗。秩和檢驗用于不符合正態(tài)分布和方差均勻性的變量，用Z表示。計數數據用χ2檢驗。繪制ROC曲線并計算ROC曲線下面積，包括 95% 置信區(qū)間，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料和基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、病變部位、體質量指數、貧血、腸管狹窄程度等一般資料和基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;大腸癌組隱血發(fā)生率高于高級別上皮內瘤變組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組血清腫瘤指標、螺旋CT及結腸鏡檢查指標比較

結直腸癌組CA199、CA724、CEA、CT值及腫瘤大小均高于高級別結直腸上皮內瘤變組 （P<0.05）。見表 2。

2.3 血清腫瘤標志物、螺旋CT及結腸鏡檢查在鑒別結直腸癌和高級別上皮內瘤變中的價值

血清腫瘤標志物、螺旋CT和結腸鏡對結直腸癌和高級別上皮內瘤變的鑒別診斷準確率分別為 71.72%、73.10%和 56.55%。見表3。

2.4 血清腫瘤標志物ROC曲線、螺旋CT及結腸鏡對結直腸癌的診斷價值

血清腫瘤標志物ROC曲線下面積為0.750。特異度為72.1%，敏感度為59.2%。螺旋CT ROC曲線下面積為0.717。特異度為70.2%，敏感度為73.1%。結腸鏡檢查的ROC曲線下面積為0.590。特異度為56.3%，敏感度為60.8%。聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.831。見圖1。

注? 敏感度=實際陽性病例/（實際陽性病例+假陰性病例）×100%;特異度=實際陰性病例/（實際陰性病例+假陽性病例）×100%。ROC：受試者工作特性

2.5 結腸鏡活檢診斷大腸癌高級別上皮內瘤變的相關因素分析

本研究中，80例患者被病理診斷為結直腸癌。其中40例患者術前經結腸鏡活檢診斷為高級別上皮內瘤變，40例為結直腸癌。結腸鏡活檢與病理活檢的符合率僅為50%。將40例經結腸鏡檢查及病理活檢證實的結直腸癌患者作為對照組。選取40例經結腸鏡活檢病理診斷為結直腸癌的高級別上皮內瘤變患者作為觀察組。進一步分析導致上述結果的相關因素。兩組的糞便潛血和腫瘤大小比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素方差分析顯示，腫瘤大小是結腸鏡檢查診斷為高級別上皮內瘤變但病理診斷為結直腸癌患者的獨立危險因素（P<0.05）。見表4～5和封三圖2。

3 討論

結直腸上皮內瘤變可進一步發(fā)展為結直腸癌。早期干預和早期診斷對患者預后有重要意義[12-13]。其中，高級別上皮內瘤變易轉變?yōu)檫M行性腺瘤，更易發(fā)生癌變[14]。既往研究發(fā)現(xiàn)，結直腸腺瘤的發(fā)生與性別有關，男性發(fā)病率高于女性。但有研究表明，結直腸腺瘤的發(fā)生與年齡和性別無關[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)男性結直腸癌和高級別上皮內瘤變的發(fā)生率高于女性，但差異無統(tǒng)計學意義。術前結腸鏡活檢診斷的高級別上皮內瘤變患者中，有很大一部分發(fā)生了癌變，不能反映患者的真實情況。國外研究發(fā)現(xiàn)，結腸鏡活檢高級別上皮內瘤變的病理結果與術后有顯著差異[7]。國內研究還發(fā)現(xiàn)，在結腸鏡活檢病理為高度上皮內瘤變的患者中，75%的患者術后病理為結直腸癌[18]。在這項研究中，50%的患者通過結腸鏡活檢診斷為結直腸癌，表明單純結腸鏡檢查高級別上皮內瘤變和結直腸癌的誤診率較高，與上述結果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)結腸鏡檢查下的結直腸癌患者的腫瘤大小高于高級別上皮內瘤變患者。它與周圍組織侵入肌肉層和轉移有關。

因此，本研究進一步應用血清腫瘤指標和CT聯(lián)合診斷。血清腫瘤指標CA199、CA724 和CEA是消化道腫瘤診斷的輔助指標。有研究發(fā)現(xiàn)，利用血清腫瘤標志物對結直腸癌、結直腸良性病變及健康人群的鑒別診斷具有一定價值，聯(lián)合診斷效果更佳[9、19]。本研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌組的CA199、CA724 和CEA水平高于高級別結直腸上皮內瘤變組。CT作為結直腸癌患者診斷的重要輔助手段，也可用于不能進行結腸鏡檢查的患者，并且操作簡單且可重復，因此其應用范圍更廣[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌患者病變的CT值水平高于高級別結直腸上皮內瘤變患者，這可能是由于腫瘤細胞對結直腸癌患者周圍組織的侵襲。CT能清晰顯示病變及周圍組織的位置、肌肉浸潤和轉移。目前，三者聯(lián)合應用于高級別上皮內瘤變與結直腸癌的鑒別診斷尚無研究。本研究采用三種聯(lián)合方法診斷結直腸癌，發(fā)現(xiàn)三種聯(lián)合診斷結直腸癌的ROC曲線下面積為0.831。三者聯(lián)合診斷價值較高。

目前，關于結直腸癌術后病理診斷的相關因素研究較少，而結腸鏡活檢診斷高級別上皮內瘤變的相關因素研究較少，有研究認為僅通過結腸鏡檢查的高級別上皮內瘤變是癌變的高風險因素[22]。也有研究通過結腸鏡活檢分析高級別上皮內瘤變患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與高級別上皮內瘤變密切相關，上皮內瘤變與癌變存在相關性。如果腫瘤大小>3 mm且患者經結腸鏡檢查診斷為高級別上皮內瘤變，則癌變的發(fā)生率更大[18]。本研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是高級別上皮內瘤變和癌變的獨立危險因素。

本研究的樣本量較小，屬于單中心研究，可進一步開發(fā)展樣本較大的多中心研究。

綜上所述，血清腫瘤標志物、多層螺旋CT聯(lián)合結腸鏡活檢對高級別上皮內瘤變及早期結腸癌的鑒別診斷有一定價值。 腫瘤大小是影響高級別上皮內瘤變和癌變的獨立危險因素。

[參考文獻]

[1]? ?Dekker E，Tanis PJ，Vleugels JLA，et al. Colorectal can- cer[J].Lancet，2019， 394（10 207）： 1467-1480.

[2]? ?Siegel RL， Miller KD， Fedewa SA， et al. Colorectal cancer statistics， 2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（3）：177-193.

[3]? ?Pan R，Zhu M，Yu CQ，et al.China Kadoorie Biobank Collab-orative Group. Cancer incidence and mortality：A cohort study in China，2008-2013[J].Int J Cancer，2017，141（7）：1315-1323.

[4]? ?Faugeras L，Dili A，Druez A，et al. Treatment options for metastatic colorectal cancer in patients with liver dysfun-ction due to malignancy[J].Crit Rev Oncol Hematol，2017， 115：59-66.

[5]? ?Strickler JH，Wu C，Bekaii-Saab T.Targeting BRAF in metastatic colorectal cancer： Maximizing molecular appr-oaches[J].Cancer Treat Rev，2017，60：109-119.

[6]? ?Kim B，Kim BC，Nam SY，et al. Visceral adipose tissue volume and the occurrence of colorectal adenoma in follow-up colonoscopy for screening and surveillance[J].Nutr Cancer，2017，69（5）：739-745.

[7]? ?Tominaga K，F(xiàn)ujinuma S，Endo T，et al. Efficacy of the revised vienna classification for diagnosing colorectal epithelial neoplasias[J].World J Gastroenterol，2009，15（19）：2351-2356.

[8]? ?Spindler BA，Bergquist JR， Thiels CA， et al. Incorpor- ation of CEA improves risk stratification in Stage Ⅱ colon cancer[J].J Gastrointest Surg，2017，21（5）：770-777.

[9]? ?Kawashima K，Watanabe N，Tawada S，et al. Intrahepatic- biliary metastasis of colonic adenocarcinoma：A case report with immunohistochemical analysis[J].World J Oncol，2017，8（3）：86-91.

[10]? Ichimasa K，Kudo SE，Miyachi H，et al. Comparative clinico pathological characteristics of colon and rectal T1 carcinoma[J]. Oncol Lett，2017，13（2）：805-810.

[11]? Medical Administration and Hospital Authority of Health and Family Planning Commission of the People's Republic of China. Diagnosis and treatment of colorectal cancer （2015 Edition）[J].Chin J Practic Surg，2015，53：881-894.

[12]? Kim SJ，Kim BJ，Kang H. Measurement of biological age may help to assess the risk of colorectal adenoma in screening colonoscop[J].World J Gastroenterol，2017，23（37）： 6877-6883.

[13]? Kumar A，Kim M，Lukin DJ. Helicobacter pylori is ass- ociated with increased risk of serrated colonic polyps：Analysis of serrated polyp risk factors[J].Indian J Gastr-oenterol，2018，37（3）：235-242.

[14]? Winawer SJ，Zauber AG，F(xiàn)letcher RH，et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after polypectomy： A consensus update by the US multi-society task force on colorectal cancer and the American cancer society[J].Gastroente-rology，2006，130（6）：1872-1885.

[15]? Kim NH，Jung YS，Park JH，et al. Risk of developing metachronous advanced colorectal neoplasia after colon-oscopic polypectomy in patients aged 30 to 39 and 40 to 49 years[J].Gastrointest Endosc，2018，88（4）：715-723.

[16]? Ganschow P，Trauth S，Hinz U，et al.Risk factors assoc-iated with pouch adenomas in patients with familial adenomatous polyposis[J].Dis Colon Rectum，2018，61（9）：1096-1101.

[17]? Tate DJ，Desomer L，Awadie H，et al. EMR of laterally spreading lesions around or involving the appendiceal- orifice：Technique， risk factors for failure， and outcomes of a tertiary referral cohort （with video）[J].Gastrointest Endosc，2018，87（5）：1279-1288，e2.

[18]? Gao RL，Ye HY and Zhang D. Clinicopathologic study of high-grade colorectal intraepithelial neoplasia in biopsy and diagnosis after operation： Analysis of 47 cases[J]. J Modern Oncol，2012，2（7）：1405-1407.

[19]? Attallah AM，El-Far M，Ibrahim AR，et al. Clinical value of a diagnostic score for colon cancer based on serum CEA， CA19-9， cytokeratin-1 and mucin-1[J].Br J Biomed Sci，2018，75（3）：122-127.

[20]? Puig I，López-Cerón M，Arnau A，et al. Accuracy of the narrow-band imaging international colorectal endoscopic classification system in identification of deep invasion in colorectal polyps[J].Gastroenterology，2019， 156（1）：75-87.

[21]? Atkin W， Dadswell E， Wooldrage K， et al. Computed tomographic colonography versus colonoscopy for investigation of patients with symptoms suggestive of colorectal cancer （SIGGAR）： A multicentre randomised trial[J].Lancet，2013，381（9873）：1194-1202.

[22]? Zheng WH， Zheng JB， Xu QS， et al. Clinical significance of high grade colorectal intraepithelial neoplasia[J].Zhejiang Med J，2011，33（7）： 1077-1078.

（收稿日期：2021-01-25）