他克莫司血藥濃度對腎病綜合征患者肝腎功能和血糖的影響

王蘭君，靳 雋，李夢琪，張 敏

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科，河南 衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院人文學院，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病案室，河南 衛(wèi)輝 453100)

腎病綜合征是臨床常見的由多種病理損傷引起的腎小球疾病，以大量蛋白尿、低蛋白血癥伴水腫、高脂血癥或高血壓等為主要臨床表現(xiàn)[1-3]。腎病綜合征的主要治療以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，具有免疫抑制作用強、用藥量小等特點。近年來，他克莫司被廣泛用于腎病綜合征的治療，且有確切療效[4-5]，特別是對于難治性腎病綜合征有良好的治療效果，有效率為40%～80%[6-8]。但由于他克莫司有效血藥濃度狹窄，個體差異較大，在臨床使用中，為了獲得最佳免疫抑制效果，減少不良反應，需定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度，并同時監(jiān)測患者的肝腎功能及血糖等生物化學指標。目前，有關他克莫司血藥濃度的影響因素研究很多[9]，但關于不同血藥濃度對腎病綜合征患者的肝腎功能及血糖等生物化學指標影響的研究報道較少?；诖?，本研究回顧性分析應用他克莫司治療的腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度分布，并分析其對患者肝腎功能和血糖的影響，為臨床合理安全用藥提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月至2020年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的153例腎病綜合征患者為研究對象，男83例，女70例；年齡16～78(45.28± 17.05)歲，體質(zhì)量42～81(61.24± 21.49)kg，病程1.0～5.5(3.54± 2.01)a。病例納入標準：(1)符合腎病綜合征診斷標準[10]；(2)病理報告準確；(3)臨床資料完整。病例排除標準：(1)年齡>80歲；(2)妊娠期女性；(3)繼發(fā)性腎病綜合征；(4)初次使用他克莫司不到5 d，未達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；(5)調(diào)整他克莫司劑量后使用不到3 d。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法患者均予以口服他克莫司(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20084514)口服治療，開始劑量為0.05 mg·kg-1·d-1,分2次口服，叮囑患者服藥與進食間隔2 h，連續(xù)治療5 d后定期檢測他克莫司血藥濃度，根據(jù)患者實際情況調(diào)整劑量，維持血藥濃度5～10 mg·L-1。同時給予醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)口服治療，初始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1,治療8周后每周減量10%，減至20 mg·d-1后再治療8周，然后每周再減量10%，直至劑量維持在10.0 mg·d-1。患者共治療6個月。

1.3 觀察指標(1)他克莫司血藥濃度：連續(xù)服用他克莫司5 d后，早晨抽取患者服藥前空腹靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝試管中，應用美國雅培全自動免疫化學發(fā)光分析儀測定他克莫司血藥濃度，檢測試劑購自美國Abbott公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。根據(jù)他克莫司有效血藥濃度范圍(5～10 μg·L-1)將患者分為高濃度(他克莫司血藥濃度>10.0 μg·L-1)組和低濃度(他可莫司血藥濃度≤10.0 μg·L-1)組。(2)血糖及肝腎功能等生物化學指標：連續(xù)服用他克莫司5 d后,抽空腹靜脈血3 mL，應用貝克曼5800全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，所用試劑購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。(3)藥物不良反應：觀察2組患者肝功能損傷、腎功能損傷、高血糖等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度分布及2組患者一般資料比較153例患者中，9例(5.9%)患者他克莫司血藥濃度<5 μg·L-1，68例(44.4%)患者他克莫司血藥濃度分布在5～10 μg·L-1，59例(38.6%)患者他克莫司血藥濃度分布在>10～15 μg·L-1，17例(11.1%)患者他克莫司血藥濃度>15 μg·L-1。高濃度組76例，男45例(59.2%)，女31例(40.8%)；年齡16～75(47.59±16.25)歲。低濃度組77例，男38例(49.4%)，女39例(50.6%)；年齡17～78(43.31±17.80)歲。2組患者年齡、性別分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者肝腎功能及血糖等生物化學指標水平比較結(jié)果見表1。高濃度組患者的血ALT、Scr、BUN、FBG水平顯著高于低濃度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者的血AST和TBIL水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者血Scr、BUN、ALT、AST、TBIL、FBG水平比較

2.3 他克莫司血藥濃度與肝腎功及血糖等生物化學指標的相關性Pearson相關分析顯示，他克莫司血藥濃度與Scr、BUN、FBG呈中等程度正相關(r=0.489、0.434、0.468，P<0.05)，與ALT呈弱正相關(r=0.187，P<0.05)，與AST和TBIL無相關性(r=-0.019、-0.014，P>0.05) 。

2.4 2組患者不良反應比較低濃度組患者發(fā)生腎功能損傷2例，高血糖1例，不良反應發(fā)生率為3.89%(3/77)；高濃度組患者發(fā)生腎功能損傷6例，高血糖5例，不良反應發(fā)生率為14.47%(11/76)。2組患者均未發(fā)生肝功能損傷。高濃度組患者不良反應發(fā)生率顯著高于低濃度組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.570，P<0.05)。

3 討論

腎病綜合征是臨床常見的腎臟疾病，病因以感染、遺傳、免疫等多見[11-12]，腎病綜合征發(fā)生率呈顯著上升趨勢[13]，其病情復雜，病程較長，若不及時治療，將誘發(fā)感染、血栓栓塞、急性腎衰竭、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂等并發(fā)癥，預后差，嚴重影響患者生命安全[14-15]。他克莫司作為一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，通過與T淋巴細胞內(nèi)特異性他克莫司結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制T細胞活化相關細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白表達來發(fā)揮免疫抑制效應；且對CD4輔助T淋巴細胞的活化與增殖有選擇性抑制作用[16]，其藥效強度是環(huán)孢素A的50～100倍。有研究報道，潑尼松聯(lián)合他克莫司治療腎病綜合征可減少炎癥細胞因子合成和釋放、滲出，從而減輕炎癥因子引起的炎癥反應對患者腎組織的損傷[17]。由于他克莫司治療窗狹窄，藥物效應動力學和藥物代謝動力學個體差異大[18]，不良反應較多，因此，在臨床應用中，需定期監(jiān)測其血藥濃度，并同時監(jiān)測患者的肝腎功能及血糖等生物學化指標，結(jié)合患者的治療效果及臨床表現(xiàn)進行全面的分析，及時調(diào)整他克莫司劑量，為腎病綜合征患者提供個體化的治療方案。目前，關于不同他克莫司血藥濃度對腎病綜合征患者的肝腎功能及血糖等生物化學指標影響的研究報道較少。

本研究結(jié)果顯示，153例應用他克莫司治療的腎病綜合征患者中，9例(5.9%)患者他克莫司血藥濃度<5 μg·L-1，68例(44.4%)患者他克莫司血藥濃度分布在5～10 μg·L-1，59例(38.6%)患者他克莫司血藥濃度分布在10～15 μg·L-1，17例(11.1%)患者他克莫司血藥濃度>15 μg·L-1；高濃度組與低濃度組患者的年齡、性別分布比較差異無統(tǒng)計學意義。這說明腎病綜合征患者即使服用相同劑量的他克莫司，其血藥濃度差異也較大，患者個體差異很大，血藥濃度與給藥劑量無關，且性別和年齡對他克莫司血藥濃度無明顯影響，因此，對于所有應用他克莫司治療的腎病綜合征患者需定期監(jiān)測其血藥濃度。

ALT主要存在于肝細胞質(zhì)中，當肝細胞損傷時細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶可進入血中，引起ALT升高。AST主要存在于肝細胞的線粒體內(nèi)，當肝細胞損害嚴重時，線粒體內(nèi)的AST就會釋放入血。ALT可反映肝細胞發(fā)生損傷，而AST則表明肝細胞損傷已經(jīng)到了細胞器水平，ALT和AST是臨床評估肝功能常用的指標，通常被認為是反映肝細胞損傷的敏感指標[19]。TBIL是人體血紅蛋白通過血紅素加氧酶的降解所形成的代謝終產(chǎn)物，當肝功能受損時會出現(xiàn)膽紅素代謝障礙，導致血清中TBIL水平升高，故TBIL水平可反映肝細胞損傷程度。本研究結(jié)果顯示，高濃度組患者的ALT水平顯著高于低濃度組，且ALT與他克莫司血藥濃度呈弱正相關，這可能是因為一旦肝臟細胞受到炎癥、化學刺激等作用，易致使細胞膜通透性增加，ALT從肝細胞中釋放進入血液，致使其水平升高[20]，ALT水平雖有升高，但未超出正常參考范圍，因此，臨床意義不大。另外，2組患者的AST和TBIL水平比較差異無統(tǒng)計學意義，他克莫司血藥濃度與AST和TBIL均無相關性，且2組患者均未發(fā)生肝功能損傷，說明他克莫司對肝臟的損傷較小，與文獻[21]報道一致。

Scr是人體肌肉代謝入血的產(chǎn)物，正常情況下經(jīng)腎小球濾過，隨尿液排出，但當腎小球功能受損時，Scr水平顯著上升。BUN是一種含氮化合物，經(jīng)腎小球濾過排出體外，在腎小球功能受損情況下，BUN會顯著升高，故臨床上常將Scr和BUN作為評價腎功能損傷的標志性指標。本研究結(jié)果顯示，高濃度組患者的Scr、BUN水平顯著高于低濃度組，他克莫司血藥濃度與Scr、BUN水平呈中等程度正相關，且低濃度組患者發(fā)生腎功能不良2例，高濃度組患者發(fā)生腎功能不良6例，這說明他克莫司血藥濃度對Scr和BUN水平有顯著影響，隨著他克莫司血藥濃度升高，Scr和BUN水平明顯升高，導致腎功能損傷的概率顯著增加，提示他克莫司具有一定的腎毒性[22]。

本研究結(jié)果顯示，高濃度組患者的FBG水平顯著高于低濃度組，他克莫司血藥濃度與FBG水平呈中等程度正相關；且低濃度組患者發(fā)生高血糖1例，高濃度組患者發(fā)生高血糖5例，證實他克莫司血藥濃度的大小對血糖是有顯著影響，是誘發(fā)高血糖的主要原因[23]。有研究認為，他克莫司對血糖的影響是因為抑制了胰島素的分泌或者誘導了胰島素抵抗，進而影響胰島素對血糖的調(diào)節(jié)能力，最終導致血糖升高[24]。

綜上所述，腎病綜合征患者他克莫司的血藥濃度個體差異較大，治療窗較為狹窄，且他克莫司血藥濃度較高時，影響腎功能及血糖水平，可引起腎功能損傷和高血糖。因此，應用他克莫司治療腎病綜合征時必須動態(tài)監(jiān)測其血藥濃度及肝腎功能和血糖等生物化學指標，并根據(jù)患者的飲食、依從性、生理病理、基因型及聯(lián)合用藥等方面，及時調(diào)整治療方案，制定個體化的給藥方案，以減少不良反應的發(fā)生。