俞燁晨 王 旭 錢小雷 邢 科

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院，江蘇南通 226001；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210029）

糖 尿 病 胃 輕 癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病常見的并發(fā)癥，屬糖尿病自主神經(jīng)病變，臨床主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、餐后飽脹感、腹脹等癥狀。流行病學(xué)調(diào)查顯示，50%~76%的糖尿病患者并發(fā)胃輕癱，并且多數(shù)伴有消化道癥狀[1]。目前西醫(yī)治療DGP是在控制血糖的基礎(chǔ)上，采用促進胃排空的藥物，如甲氧氯普胺、多潘立酮、紅霉素等，但療效有限，長期使用可產(chǎn)生失眠、焦慮、行動遲緩等不良反應(yīng)，且會產(chǎn)生耐藥性[2]。中醫(yī)認為DGP以中焦脾土虛弱為本，食、痰、瘀阻絡(luò)為標，臨床常見證型為中虛絡(luò)阻證，其病機為消渴日久，脾胃受損，運化失職，升降失司，氣血不暢，痰瘀阻絡(luò)，致中焦痞滿失暢。益氣消痞方是南京中醫(yī)藥大學(xué)王旭教授在香砂六君子湯的基礎(chǔ)上化裁以治療糖尿病胃輕癱的經(jīng)驗方，具有益氣健脾、通絡(luò)消痞之效，臨床療效顯著。本研究觀察了益氣消痞方聯(lián)合枸櫞酸莫沙比利片對DGP中虛絡(luò)阻證患者胃輕癱癥狀指數(shù)（GCSI）評分、血糖水平、血清胃腸道激素指標的影響，并與單用枸櫞酸莫沙比利片治療的對照組患者進行療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年12月至2020年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院老年科及內(nèi)分泌科確診DGP且辨證為“中虛絡(luò)阻證”證候的患者90例，按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組與對照組，每組45例。治療組男22例，女23例；平均年齡（45.91±5.11）歲；平均病程（6.16±2.01）年。對照組男21例，女24例；平均年齡（46.62±5.47）歲；平均病程（6.26±2.41）年。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（通中院〔2021〕字003號）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《內(nèi)分泌內(nèi)科學(xué)》[3]中糖尿病胃輕癱診斷標準擬定。糖尿病病史5年以上；伴有早飽、惡心、噯氣、食欲不振等上腹部不適癥狀，并持續(xù)4周以上；鋇餐檢查提示胃蠕動減弱、排空延遲等。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]365并結(jié)合臨床經(jīng)驗擬定DGP中虛絡(luò)阻證中醫(yī)辨證標準。主證：胃脘脹滿，脘腹痞塞，納呆。次證：惡心嘔吐，倦怠乏力，胃脘疼痛，大便溏薄。舌脈：舌質(zhì)黯，或邊有瘀斑瘀點，或舌下脈絡(luò)迂曲，苔白，脈沉澀或沉細。具備主證2項、次證2項，結(jié)合舌脈，即可辨證。

1.3 納入標準 符合DGP西醫(yī)診斷標準及中虛絡(luò)阻證中醫(yī)辨證標準；病程超過3個月；年齡30～60歲；停用胃腸動力藥、消化酶制劑、抑酸、抗膽堿能、雙胍類等藥物1個月以上者；遵從醫(yī)囑并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 有消化道潰瘍、幽門梗阻、腫瘤等器質(zhì)性病變，或合并有其他嚴重疾病者；近6個月有糖尿病急性并發(fā)癥發(fā)生者；非糖尿病導(dǎo)致的胃輕癱者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；不能配合治療者或精神病患者。

2 治療方法

2組患者均予降糖、降壓、降脂等基礎(chǔ)治療。結(jié)合患者病情，予磺脲類、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑或胰島素降糖，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣拮抗劑等降壓，他汀類藥物降脂。

2.1 對照組 予枸櫞酸莫沙比利片（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批號：H19990315，規(guī)格：5 mg×30片）口服，每日3次，每次1片。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑益氣消痞方。藥物組成：太子參12 g，炒白術(shù)10 g，茯苓15 g，法半夏12 g，陳皮6 g，木香6 g，砂仁3 g，天花粉12 g，葛根15 g，黃連3 g，鬼箭羽15 g。夜寐欠佳者，加酸棗仁12 g、首烏藤10 g；胃脹較重者，加紫蘇梗10 g、厚樸10 g；便秘者，加熟大黃3 g、郁李仁10 g。中藥湯劑由南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院代煎藥房提供。每日1劑，水煎200 mL，分早晚2次服。

2組療程均為3個月。囑患者適當運動、戒煙、限酒、減肥、控制飲食。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 GCSI評分 治療前后分別記錄2組患者GCSI評分。GCSI量表由餐后飽脹/早飽、腹脹、惡心嘔吐3個子項組成，按癥狀無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，各子項評分總和即為GCSI總分。

3.1.2 血糖水平 治療前后檢測2組患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

3.1.3 血清胃腸道激素指標 治療前后檢測2組患者血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ（PGⅠ/Ⅱ）、ANO1（即跨膜蛋白16A）水平。清晨空腹（禁食10 h）靜息狀態(tài)采集患者肘靜脈血液3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定G-17、PGⅠ、PGⅡ、ANO1水平，試劑盒購自上海梵態(tài)生物科技有限公司。

3.1.4 安全性指標 監(jiān)測2組患者治療期間血尿糞常規(guī)、肝腎功能等，記錄皮膚過敏等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]366擬定中醫(yī)證候療效判定標準。主證（胃脘脹滿、脘腹痞塞、納呆）及次證（惡心嘔吐、倦怠乏力、胃脘疼痛、大便溏?。┌窗Y狀嚴重程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。采用尼莫地平法計算2組患者療效指數(shù)。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分）/治療前中醫(yī)證候評分×100%。顯效：臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70%；有效：臨床癥狀有所緩解，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：臨床癥狀無明顯改善，或病情進一步惡化，療效指數(shù)＜30%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（x-±s）表示，滿足正態(tài)性、方差齊性者，組內(nèi)比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用成組 t 檢驗；若不滿足正態(tài)性、方差齊性者，組內(nèi)比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以例/率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后GCSI評分比較 治療前2組患者GCSI各子項評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者GCSI各子項評分及總分均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組上述評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后GCSI評分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組患者治療前后GCSI評分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

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3.4.2 2組患者治療前后血糖水平比較 治療前2組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后FBG、2 hPG、HbA1c水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后血清胃腸道激素指標比較 治 療 前2組 患 者 血 清G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ、ANO1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ水平均明顯高于本組治療前（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后2組患者ANO1水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后血清胃腸道激素指標比較（x-±s）

3.4.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率為80.00%，明顯高于對照組的57.78%（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.5 安全性評價 治療期間2組患者未出現(xiàn)皮膚瘙癢、腹痛腹瀉等與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，治療后復(fù)查三大常規(guī)及肝腎功能均提示在正常范圍內(nèi)。

4 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)、社會節(jié)奏的改變，DGP的發(fā)病率逐年升高。本病的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認為與自主神經(jīng)病變、微血管病變、精神刺激等因素有關(guān)。DGP主要癥狀為胃排空延遲，胃排空是指胃竇和胃底收縮融合，抑制幽門和十二指腸收縮，胃排空需要Cajal間質(zhì)細胞（ICC）、腸外自主神經(jīng)、胃腸平滑肌的共同作用[5]。引起胃腸道平滑肌功能異常，導(dǎo)致胃排空延遲的主要原因有：人體內(nèi)糖代謝紊亂，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)改變，基膜增厚，造成血管壁變窄，局部組織缺血；細胞內(nèi)環(huán)境改變，影響了細胞內(nèi)酶的活性，神經(jīng)傳導(dǎo)變差；各種代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過多的氧自由基，釋放炎癥因子，損傷了血管內(nèi)皮細胞功能[6]。枸櫞酸莫沙比利片是5-羥色胺（5-HT）4受體高效選擇性激動劑，作用于消化道的5-HT4受體，可增加乙酰膽堿的釋放，促進胃腸道蠕動。枸櫞酸莫沙比利片不僅能直接作用于消化系統(tǒng)，也能通過調(diào)節(jié)胃腸道功能，改善胃腸道內(nèi)環(huán)境，促進毒素排出，緩解DGP患者的不適癥狀。

糖尿病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，脾胃互為表里，位居中焦，脾主運化水谷，胃主受納腐熟，脾胃是氣血生化之源，歷代醫(yī)家認為消渴的發(fā)病與脾胃功能失調(diào)有著密切聯(lián)系。DGP可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”范疇，但與單純“痞滿”有所不同，該病以“消渴”為基礎(chǔ)而發(fā)病。消渴日久，脾胃受損，脾胃升降失司，不能維系平衡，清陽不升，脾陰不降，壅塞中焦，導(dǎo)致痞滿；或消渴久病，耗氣傷陰，加之情志不遂，肝郁氣滯，木乘脾土，造成脾胃氣機升降失職；或過食肥甘厚味，或憂思過度，或先天稟賦不足，引起脾胃虛弱，中焦失運，最終導(dǎo)致脾升胃降功能異常。本病屬本虛標實之證，脾虛胃弱為本，氣、痰、瘀、食阻絡(luò)為標。治療當以健脾益胃治本，消痞通絡(luò)治標，標本兼顧。王旭教授認為DGP發(fā)病多因消渴日久，脾胃受損，運化無權(quán)，升降失司則食滯中焦；消渴日久，瘀血阻絡(luò)，氣血運行不暢可致中焦痞滿失暢。由此王師確立了益氣健脾、通絡(luò)消痞的治療大法，以《太平惠民和劑局方》中的香砂六君子湯為基本方總結(jié)出治療本病的經(jīng)驗方“益氣消痞方”[7]。方中太子參藥性平和，健脾益氣、生津潤燥，配伍白術(shù)，既能補脾益氣，又能理中和胃；茯苓健運脾氣、淡滲利濕，使參術(shù)補而不滯，用之則濕無所聚、痰無由生，白術(shù)與茯苓相伍，一燥一滲，健脾運濕、和中消滯；法半夏燥濕化痰，兼和胃止嘔、辛散消痞，與白術(shù)合用燥濕助運，使?jié)駶岢饨。魂惼だ須庑袦?；木香辛行苦泄、醒脾和胃，砂仁健脾化濕、溫中止嘔，兩藥共用調(diào)暢中焦氣機；天花粉、葛根生津止渴；黃連清中焦之火；鬼箭羽涼血活血。研究表明，香砂六君子湯不僅能抑制胃黏膜水腫、充血等病變，預(yù)防腸上皮化生的發(fā)生，還能抑制胃蛋白酶及胃酸的分泌，從而保護胃黏膜，同時香砂六君子湯也可以起到調(diào)節(jié)血糖的作用[8-9]。藥理研究證實，黃連可通過抗氧化應(yīng)激、促進胰島β細胞的修復(fù)和再生、調(diào)節(jié)胰高糖素樣肽-1（GLP-1）水平等方式控制血糖[10-11]。鬼箭羽為涼血化瘀之品，藥理研究表明其能顯著刺激胰島素分泌，調(diào)節(jié)機體血流變，從而達到降糖、減輕神經(jīng)病變的目的[12]。

胃泌素是一種由十二指腸近端黏膜細胞合成，胃竇部G細胞分泌的胃腸道激素，是反映胃竇分泌功能的敏感指標，在調(diào)節(jié)胃腸功能、維持消化道結(jié)構(gòu)完整性方面具有重要作用[13]，其中G-17是最重要且最有活性的胃腸道激素。根據(jù)胃蛋白酶原的生化性質(zhì)和免疫原性可將其分成PGⅠ和PGⅡ兩個亞群，PGⅠ和PGⅡ由不同部位的細胞分泌，因此可較好地體現(xiàn)胃黏膜各部位的胃蛋白酶原分泌功能[14]。G-17和PG被稱為是“血清學(xué)上的胃鏡檢測”，目前已被作為篩查早期胃癌和慢性萎縮性胃炎的常用指標之一[15-16]。同時，早期DGP患者血清G-17和PG水平出現(xiàn)異常，可作為疾病篩查與早期診斷的重要依據(jù)[17]。ICC可控制胃腸自主節(jié)律，當胃腸道功能紊亂時，ICC的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能會發(fā)生改變?？缒さ鞍?6A又稱作ANO1，研究發(fā)現(xiàn)其在ICC細胞膜上高表達，當ICC結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時，ANO1的水平也會有所改變[18]。ANO1是鈣激活氯通道（CaCCs）的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，而CaCCs在調(diào)節(jié)ICC生物活性，參與電流的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，促進胃腸蠕動方面發(fā)揮重要作用，故ANO1可認為是評價ICC損傷的特異性指標，可用于評估胃腸道功能情況[19]。

本研究結(jié)果表明，治療后2組患者臨床癥狀均得到明顯改善，且治療組癥狀改善程度明顯優(yōu)于對照組。治療后2組患者血糖情況均較本組治療前有所改善，治療組優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合治療方案能更好地改善患者糖代謝紊亂。治療后2組患者G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ水平升高，ANO1水平降低，且治療組改善程度優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合治療方案有助于促進胃腸道分泌功能恢復(fù)，使ICC損傷得以緩解。綜上，在枸櫞酸莫沙比利片基礎(chǔ)上加用益氣消痞方可顯著緩解糖尿病胃輕癱中虛絡(luò)阻證患者臨床癥狀，并能進一步改善糖代謝紊亂，調(diào)節(jié)胃腸道激素，促進胃腸功能恢復(fù)。但本次研究的樣本數(shù)有限，隨訪周期較短，擬繼續(xù)收集樣本并進行遠期療效評估，同時開展益氣消痞方重要藥味之間的相互作用機制研究。