基于真實(shí)世界的艾迪注射液治療惡性腫瘤的安全性研究

楊 珺,蒲 健,邱曉春,許杜鵑,杜中良,楊婷蓉,李 明,歐水平,劉玉國(guó),闞曉宏0,俞淑文,劉向紅,陳 偉,李國(guó)輝*

1.國(guó)家癌癥中心·國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021;2.貴州益佰制藥股份有限公司項(xiàng)目部,貴陽(yáng) 550008;3.貴州省腫瘤醫(yī)院藥劑科,貴陽(yáng) 550000;4.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,合肥 230022;5.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學(xué)部,濰坊 262500;6.貴陽(yáng)貴航醫(yī)院藥劑科,貴陽(yáng) 550006;7.馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科,馬鞍山 243000;8.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科,遵義 510530;9.山東省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,濟(jì)南 250117;10.安徽省胸科醫(yī)院科教科,合肥 230000;11.濟(jì)南市中心醫(yī)院藥劑科,濟(jì)南 250013;12.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院藥學(xué)部,濟(jì)南 250012

艾迪注射液屬于中藥抗腫瘤復(fù)方注射劑,由斑蝥、人參、黃芪和刺五加提取液精制而成[1],具有清熱解毒和消瘀散結(jié)的功效,臨床主要用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,艾迪注射液不僅具有增敏放療、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,還可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的活性、提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)骨髓造血功能和改善神經(jīng)內(nèi)分泌等功能[2-3]。然而,由于艾迪注射液在臨床應(yīng)用中缺乏安全性的高級(jí)別循證證據(jù),限制了其臨床療效更好的發(fā)揮?！罢鎸?shí)世界研究”具有研究時(shí)間長(zhǎng)、觀察指標(biāo)全面、可獲得較真實(shí)的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)等優(yōu)勢(shì),為評(píng)價(jià)藥物獲益/風(fēng)險(xiǎn)比提供了更加確切和充分的臨床證據(jù)[4-6]。本研究采用真實(shí)世界研究方法,借助描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,對(duì)其使用人群的特征、臨床用藥特點(diǎn)、不良事件（AE）/不良反應(yīng)（ADR）及其關(guān)鍵影響因素等進(jìn)行系統(tǒng)分析,以期揭示艾迪注射液在真實(shí)世界中的安全性,為其臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

篩選2016年2月29日～2018年2月22日,全國(guó)11家醫(yī)院使用過(guò)艾迪注射液的住院病例,數(shù)據(jù)信息來(lái)自醫(yī)院HIS 系統(tǒng)。納入細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為惡性腫瘤,且應(yīng)用艾迪注射液的住院患者,不設(shè)置排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)采集內(nèi)容

本研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:人口學(xué)信息,疾病信息[治療史、診斷、臨床分期、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室檢查等],艾迪注射液用藥信息（劑量、溶媒、用藥時(shí)間、治療周期和合并用藥等）,治療方案和AE的發(fā)生情況（診斷術(shù)語(yǔ)、相關(guān)檢查結(jié)果、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施、轉(zhuǎn)歸結(jié)局和與研究用藥關(guān)系等）。

1.3 倫理

該研究方案獲得組長(zhǎng)單位和各參研中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并予以免除知情同意。臨床研究過(guò)程遵循按照赫爾辛基宣言和國(guó)家《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究為單臂設(shè)計(jì),以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主,采用SAS 9.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類數(shù)據(jù)以例數(shù)及比例表示;計(jì)量數(shù)據(jù)以例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值和最小值表示。

2 結(jié)果

2.1 人群特征

注冊(cè)登記入組的患者總計(jì)3 000 例,其中只有1例未用艾迪注射液,其余接受艾迪注射液治療的2 999例腫瘤患者均納入安全數(shù)據(jù)集（SS）集。男女患者性別比例為1∶0.79,患者的平均年齡為（57.80±13.07） 歲,合并基礎(chǔ)疾病患者為630例（20.97%）;初次進(jìn)行治療的腫瘤患者為2 166例（72.22%）,復(fù)治患者為834例（27.78%）;單獨(dú)使用艾迪注射液治療的患者為945例（31.51%）,同時(shí)聯(lián)合其他治療方式的為2 054例（68.49%）;臨床病理分型以Ⅳ期為主,占比63.42%,Ⅰ～Ⅲ期占比36.58%,由此可見(jiàn),艾迪注射液多用于晚期腫瘤患者的綜合治療。見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況分布Tab.1 The distribution of subjects'basic conditions

2.2 用藥特征分析

2.2.1 溶媒選擇 說(shuō)明書中標(biāo)明:艾迪注射液用9 g·L-1氯化鈉注射液或50～100 g·L-1葡萄糖注射液400～450 mL,靜脈滴注。2 999 例患者中有86.36%用氯化鈉注射液,12.37%用葡萄糖注射液,其中有1 490例（49.68%）患者按照說(shuō)明書推薦溶媒用量使用,溶媒量為251～500 mL。

2.2.2 單次用藥及療程 本研究中有83.93%的患者單次用藥劑量為50～100 mL,有15.47%的患者單次用藥劑量低于50 mL,0.60%的患者單次用藥劑量大于100 mL。患者每次住院平均用藥療程小于5 d的有1 009例（33.64%）,用藥5～10 d的患者有1 234例（41.15%）,大于10 d的有729例（24.31%）。見(jiàn)表2。

表2 艾迪注射液用量Tab.2 Application amount of Aidi Injections

2.3 目標(biāo)適應(yīng)證

艾迪注射液臨床使用的適應(yīng)證依次為非小細(xì)胞肺癌、婦科腫瘤、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤、胃癌及乳腺癌的治療,共占比為75.73%,其他腫瘤為24.27%。見(jiàn)表3。

表3 艾迪注射液臨床使用的適應(yīng)證Tab.3 Indications for clinical use of Aidi Injections

2.4 伴隨用藥情況

除了艾迪注射液,所有患者均使用了其他伴隨用藥。伴隨用藥使用頻率最高的為消化系統(tǒng)類藥物（71.42%）,其次是激素（40.18%）、中成藥（30.61%）、升粒細(xì)胞（23.37%）、保護(hù)肝功能（23.17%）、鎮(zhèn)痛（22.14%）、輔助抗腫瘤（19.71%）、補(bǔ)充電解質(zhì)（17.91%）、提高免疫（13.14%）和預(yù)防過(guò)敏類藥物（12.07%）。見(jiàn)表4。

表4 伴隨用藥人群比例Tab.4 Proportion of patients with different kinds of combined drugs

2.5 AE結(jié)果

2.5.1 AE 總體分析 在使用艾迪注射液期間,AE總體發(fā)生率為55.65%（1 669/2 999）,主要表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查值異常（31.98%）,其次為胃腸系統(tǒng)（23.24%）、血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?8.47%）、代謝系統(tǒng)（9.3%）、泌尿系統(tǒng)（2.97%）和神經(jīng)系統(tǒng)（3.2%）等。其中76例經(jīng)研究判斷與艾迪注射液具有相關(guān)性（ADR 相關(guān)性判斷為“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”和“可能有關(guān)”）,視為藥物的ADR 發(fā)生率為2.53%,嚴(yán)重程度較低,大部分（60.53%）為Ⅰ級(jí),未發(fā)生Ⅴ級(jí)。

2.5.2 不同癌種與聯(lián)合治療方案 艾迪注射液用于不同癌種的治療,其AE發(fā)生率也不盡相同,從大到小的順序依次為:婦科腫瘤（60.90%）,肝癌（57.64%）,結(jié)直腸癌（54.52%）,肺癌（53.06%）,食管癌（52.78%）,胃癌（50.54%）。在艾迪注射液與不同化療聯(lián)合治療方案中,與鉑類聯(lián)合的化療方案AE 發(fā)生率最高,其中聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案為81.82%,聯(lián)合蒽環(huán)類為81.13%,聯(lián)合氟尿嘧啶為81.28%,聯(lián)合多西他賽為80.93%,鉑類單用方案為72.06%,上述結(jié)果提示艾迪注射液與鉑類聯(lián)合治療腫瘤會(huì)增加AE 的發(fā)生率。見(jiàn)表5。

表5 不同治療方案AE發(fā)生率Tab.5 Incidence of AE with different treatment regimens

2.5.3 不同治療周期、單日用量和治療時(shí)間 隨著艾迪注射液使用周期數(shù)的增加,不同治療周期AE發(fā)生率有減少的趨勢(shì)。AE發(fā)生率第1周期為53.67%,第2周期為52.72%,第3周期為51.59%,第4周期為58.06%,第5周期為50.00%,第6周期為33.33%。另外,隨著艾迪注射液日使用劑量的增加,AE發(fā)生率也有減少的趨勢(shì)。AE的發(fā)生率以日均劑量＞100 mL最低,為27.78%,而日均劑量＜50 mL 為50.65%,50～80 mL為58.33%,＞80～100 mL為53.83%。隨著艾迪注射液用藥時(shí)間增加,AE 的發(fā)生率呈遞增趨勢(shì),用藥時(shí)間＜5 d的發(fā)生率為43.90%,5～8 d的發(fā)生率為53.17%,＞8～10 d的發(fā)生率為61.62%,＞10 d的發(fā)生率為74.62%。見(jiàn)表6至表8。

表6 不同治療周期AE發(fā)生率Tab.6 Incidence of AE in different treatment cycles

表7 不同給藥劑量AE發(fā)生率Tab.7 Incidence of AE at different doses

表8 不同給藥時(shí)間AE發(fā)生率Tab.8 Incidence of AE in different days of administration

Logistic回歸模型系統(tǒng)分析了艾迪注射液使用劑量和使用周期對(duì)AE的影響,結(jié)果顯示,＞80～100 mL和＞100 mL 相對(duì)于用量不詳者,對(duì)AE 的影響增加（OR=3.269,95%CI:1.148～9.308和OR=2.956,95%CI:1.029～8.490）;第1周期和第2周期相對(duì)于其他周期,對(duì)AE的影響減少（OR=0.091,95%CI:0.016～0.525 和OR=0.251,95%CI:0.120～0.523）。Logistic回歸評(píng)估結(jié)果表明,隨著艾迪注射液劑量的增加,安全性減輕越明顯,在整個(gè)化療過(guò)程中,第1、2周期使用艾迪注射液,安全性減輕趨勢(shì)更明顯。見(jiàn)表9。

表9 評(píng)估艾迪注射液劑量、使用周期等重要影響因素對(duì)AE的影響（Logsitic回歸）Tab.9 Effects of important influencing factors such as the dose and duration of Aidi Injections on AE （Logistic regression）

2.5.4 不同年齡與是否有基礎(chǔ)疾病 不同年齡人群的AE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,是否合并基礎(chǔ)疾病的AE 發(fā)生率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,表明年齡和基礎(chǔ)疾病不是影響艾迪注射液AE發(fā)生率的關(guān)鍵影響因素。見(jiàn)表10。

表10 不同年齡人群及是否合并基礎(chǔ)疾病統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.10 Results of different age groups and patients with or without underlying diseases

2.5.5 肝腎功能恢復(fù)情況 通過(guò)對(duì)艾迪注射液用藥前后的肝腎功能異常轉(zhuǎn)歸情況分析發(fā)現(xiàn),用藥前肝腎功能異常的患者和伴隨血常規(guī)異常的患者經(jīng)過(guò)化療3～6周期,肝腎功能皆恢復(fù)至正常,表明艾迪注射液可以顯著緩解患者肝腎功能損傷。見(jiàn)表11和表12。

表11 用藥前有肝腎功能異?；颊卟煌盟幹芷诟文I功能改變情況Tab.11 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal liver and kidney function before medication

表12 用藥前血常規(guī)異常患者不同用藥周期肝腎功能改變情況Tab.12 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal blood routine before medication

3 討論

3.1 艾迪注射液主要用藥人群及適應(yīng)證分析

艾迪注射液主要用藥人群為18～65 歲成年人（66.82%）。2014年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的前10位分別是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、宮頸癌、腦瘤和胰腺癌。本研究艾迪注射液用藥的癌種基本覆蓋發(fā)病率前10位的癌種,且與已有的文獻(xiàn)報(bào)道[7-10]基本相符。

本研究通過(guò)對(duì)使用艾迪注射液患者臨床適應(yīng)證的分析發(fā)現(xiàn),59.28%的患者臨床適應(yīng)證符合艾迪注射液藥品說(shuō)明書規(guī)定,40.72%的患者臨床適應(yīng)證超出說(shuō)明書范圍。分析其原因有:其一,臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道用藥[11-13],未嚴(yán)格遵循說(shuō)明書上的用法用量。其二,艾迪注射液主要功能為清熱解毒、消瘀散結(jié),臨床醫(yī)生未遵循中醫(yī)辨證用藥,而是采用“異病同治”理論[14-15]。超說(shuō)明書使用的具體原因仍需進(jìn)一步研究探討。

3.2 艾迪注射液用藥特征分析

艾迪注射液總體人群日平均用量多為50～80 mL,每次住院平均用藥時(shí)間在8 d以內(nèi),以肺癌、食管癌平均用藥時(shí)間最多,在10 d左右,基本符合說(shuō)明書規(guī)定,但亦有部分超出說(shuō)明書使用情況,如15.47%的患者日平均劑量小于50 mL。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[16-17],治療腫瘤常用的伴隨用藥為保肝藥、護(hù)胃藥、止吐藥、升血細(xì)胞藥、中成藥和免疫調(diào)節(jié)劑等。在合并用藥方面,本研究與艾迪注射液合并使用的西藥與文獻(xiàn)報(bào)道一致,表明本研究的數(shù)據(jù)可以真實(shí)客觀地反映艾迪注射液在臨床中廣泛使用的情況。聯(lián)合的抗腫瘤藥物為以鉑類為主的聯(lián)合化療方案符合目前腫瘤綜合治療原則,以達(dá)到緩解癥狀、控制腫瘤生長(zhǎng)、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的。

3.3 艾迪注射液AE特征分析

艾迪注射液說(shuō)明書記載,首次應(yīng)用本品,偶有患者出現(xiàn)面紅、蕁麻疹和發(fā)熱等反應(yīng),極個(gè)別患者有心悸、胸悶和惡心等反應(yīng)。國(guó)內(nèi)使用艾迪注射液后出現(xiàn)ADR 的報(bào)道較少,廣東省3 000例艾迪注射液主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,艾迪注射液AE/ADR 總發(fā)生率為1.72‰（0.63‰～3.75‰）,為偶見(jiàn),明顯低于本研究的AE總發(fā)生率,主要原因是廣東省的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄的是跟艾迪注射液相關(guān)的ADR,而本研究記錄的是使用艾迪注射液過(guò)程中所有的AE。本研究AE主要發(fā)生在胃腸系統(tǒng)疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病,這與聯(lián)合最多的幾類化療方案文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]的AE 發(fā)生情況一致,表明聯(lián)合使用艾迪注射液,并未增加AE發(fā)生率。且隨著治療周期（療程）延長(zhǎng),總體AE的發(fā)生率有下降的趨勢(shì),表明艾迪注射液可降低聯(lián)合治療方案導(dǎo)致的AE,且隨著使用劑量和次數(shù)的增加,降低趨勢(shì)越明顯。對(duì)于用藥前肝腎功能和血常規(guī)異常的患者,分析艾迪注射液治療后肝腎功能轉(zhuǎn)歸情況發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)化療3～6周期,肝腎功能皆恢復(fù)至正常,提示艾迪有減輕化療肝腎損傷的作用。這也與文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]艾迪有減輕腫瘤患者化療不良反應(yīng)的觀點(diǎn)一致,但具體與劑量的關(guān)系暫未見(jiàn)報(bào)道,進(jìn)一步對(duì)不同日均劑量和使用周期的AE發(fā)生率分析發(fā)現(xiàn),艾迪的日均用量＞100 mL的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他劑量,提示艾迪緩解化療藥物引起的AE可能與劑量有關(guān),劑量越高緩解作用越強(qiáng)。

綜上所述,本研究為艾迪注射液基于真實(shí)世界的非人為干預(yù)研究,真實(shí)反映了臨床實(shí)際用藥情況。研究結(jié)果顯示,臨床使用艾迪注射液總體安全性良好,對(duì)于化療毒性和不良反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)和改善具有一定效果。針對(duì)注射用艾迪存在的不合理用藥問(wèn)題,臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書足量、足療程用藥,確保用藥安全、有效。