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      人工胰島素,生命新紀(jì)元

      2022-05-09 13:22:32華若曦
      科學(xué)之謎 2022年2期
      關(guān)鍵詞:氨基酸科學(xué)家人工

      華若曦

      在地球上,蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ),所有已發(fā)現(xiàn)的生命體都含有蛋白質(zhì),而蛋白質(zhì)本身也具有非常重要的作用,在工業(yè)上,蛋白質(zhì)可以分解雜質(zhì)、提高效率;在醫(yī)學(xué)上,蛋白質(zhì)可以檢測(cè)疾病、治病救人,等等。可以說(shuō),自從人類(lèi)開(kāi)始合成蛋白質(zhì),科學(xué)的發(fā)展又上了一個(gè)新臺(tái)階,而這一切始于中國(guó)科學(xué)家合成的第一個(gè)蛋白質(zhì)——人工胰島素。

      我們很難想到,中國(guó)首次合成蛋白質(zhì)的時(shí)間竟然早在20世紀(jì)五六十年代、新中國(guó)還一窮二白的時(shí)期。而合成蛋白質(zhì)的初衷,僅僅是“做一個(gè)大項(xiàng)目,向國(guó)慶十周年獻(xiàn)禮”??蒲腥藛T那時(shí)并不知道,他們面臨著怎樣的難題。

      上海生化所的科學(xué)家在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

      無(wú)論如何,當(dāng)中科院上海生物化學(xué)研究所的科學(xué)家提出用合成蛋白質(zhì)向祖國(guó)獻(xiàn)禮時(shí),獲得了滿(mǎn)懷愛(ài)國(guó)熱情的人們的一致贊成。中國(guó)科學(xué)家首先要選擇合成對(duì)象,有那么多蛋白質(zhì),合成哪個(gè)呢?擺在他們面前的選擇其實(shí)就一個(gè):胰島素。胰島素是控制糖尿病的唯一藥物,也是當(dāng)時(shí)人類(lèi)唯一已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)。從1955年搞清它的序列后,國(guó)際上許多科學(xué)家就在嘗試合成胰島素。

      鄒承魯

      胰島素還有一個(gè)適于人工合成的優(yōu)勢(shì):它的分子很小,僅由51個(gè)氨基酸組成。于是,中國(guó)科學(xué)家也將合成胰島素選定為目標(biāo)。胰島素分子這么小,各國(guó)科學(xué)家卻一直沒(méi)能成功合成,原因是這51個(gè)氨基酸分成了A、B兩條鏈,A鏈有21個(gè)氨基酸,B鏈有30個(gè)氨基酸,兩條鏈由兩個(gè)化學(xué)鍵連接在一起,而這兩個(gè)鍵的位置并不確定。這樣,胰島素的結(jié)構(gòu)就有無(wú)窮多種,很難合成出具有活性和功能的天然結(jié)構(gòu)。

      中國(guó)科學(xué)家也面臨著同樣的難關(guān),不過(guò),他們有面對(duì)困難迎難而上、堅(jiān)持不懈的決心,無(wú)論經(jīng)歷多少次失敗都決不放棄。上海生化所的科學(xué)家鄒承魯帶領(lǐng)的科研小組負(fù)責(zé)的工作就是確定胰島素的A、B鏈中化學(xué)鍵的位置,搞清楚胰島素的結(jié)構(gòu),為后續(xù)全合成奠定基礎(chǔ)。

      鄒承魯小組選擇的方法是“胰島素拆合”,就是先把天然胰島素拆開(kāi)成兩條單獨(dú)的A鏈和B鏈,之后去尋找條件,使分開(kāi)的A、B鏈重新組合成天然胰島素并確定其中化學(xué)鍵的位置。說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難,科研小組查閱了所有能找到的實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn),他們看到許多外國(guó)科學(xué)家都曾嘗試過(guò)重新組合胰島素,但這些探索都無(wú)一例外地失敗了。甚至有人認(rèn)為,曾經(jīng)用過(guò)的合成單鏈氨基酸鏈的方法并不適合胰島素的合成。

      上海生化所的科學(xué)家在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

      高倍顯微鏡下的人工胰島素結(jié)晶

      鄒承魯并沒(méi)有被前人的失敗嚇倒,反而迎難而上,嘗試了許多種將A鏈和B鏈重新組合的方法??蒲腥藛T后來(lái)回憶,實(shí)驗(yàn)過(guò)程所用去的化學(xué)溶劑足以灌滿(mǎn)一個(gè)游泳池。經(jīng)歷了無(wú)數(shù)次失敗和重來(lái),一年多后,鄒承魯小組最終發(fā)現(xiàn)了不使用氧化劑而使胰島素雙鏈在低溫下緩慢重組的方法。采用這種方法,A、B鏈在反應(yīng)體系中自由重組成多種“胰島素”,其中,天然胰島素占比達(dá)到了10%。

      這意味著什么呢?如果反應(yīng)體系中只有一條A鏈和一條B鏈,那么形成的胰島素的結(jié)構(gòu)是確定的,重復(fù)進(jìn)行許多組實(shí)驗(yàn),形成天然胰島素的概率也大致相同??墒牵?dāng)反應(yīng)體系中有成千上萬(wàn)條A鏈和B鏈時(shí),兩條鏈可以以不同比例與方式組合成許多種“胰島素”,但只有一種是天然胰島素的結(jié)構(gòu),所以組合正確的概率是無(wú)窮分之一——約等于0。而鄒承魯小組卻實(shí)現(xiàn)了天然胰島素的重組率達(dá)到10%的壯舉,這樣的結(jié)果暗示著胰島素的天然結(jié)構(gòu)是其所有可能結(jié)構(gòu)中最穩(wěn)定的一個(gè),因此在自由重組形成的產(chǎn)物中含量最高。

      科學(xué)家們?cè)谛“资笊砩显囉萌斯ひ葝u素

      中國(guó)科學(xué)家在進(jìn)行牛胰島素的合成實(shí)驗(yàn)

      鄒承魯小組的實(shí)驗(yàn)成果確定了胰島素的結(jié)構(gòu),由此開(kāi)始了人工全合成胰島素的攻關(guān)。1964年,兩個(gè)研究小組分別合成了胰島素的兩條鏈,同時(shí),鄒承魯小組用相同的方法將A、B鏈重組成天然胰島素。1965年,科學(xué)家通過(guò)小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)證明了人工合成的胰島素確實(shí)具有和天然胰島素相同的活性。經(jīng)過(guò)6年多的辛勤奮戰(zhàn),中國(guó)科學(xué)家首次用人工方法合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素。

      可以看到,在進(jìn)行人工合成胰島素的嘗試中,中國(guó)科學(xué)家付出了極大的人力、物力和時(shí)間精力,當(dāng)時(shí),僅在中科院上海分院,就集中了五家研究所300多人的科研隊(duì)伍。其時(shí)正逢國(guó)家經(jīng)濟(jì)困難時(shí)期,合成工作困難重重,甚至一度因沒(méi)有成果而被叫停。好在黨中央、國(guó)務(wù)院、教育部等多部門(mén)都對(duì)這些工作表示了支持和鼓勵(lì),時(shí)任國(guó)務(wù)院副總理的聶榮臻同志表態(tài):你們做,再大的責(zé)任都由我們承擔(dān),人工合成胰島素100年也要搞下去!

      我們現(xiàn)在知道,這些支持和鼓勵(lì)對(duì)實(shí)驗(yàn)的成功乃至如今中國(guó)科技的發(fā)展具有重大意義。作為新中國(guó)誕生后第一個(gè)居世界領(lǐng)先水平的基礎(chǔ)理論研究成果,結(jié)晶牛胰島素的合成在國(guó)際上引起巨大的轟動(dòng),不但上百名世界各地的著名科學(xué)家來(lái)信祝賀,英國(guó)電視臺(tái)、《紐約時(shí)報(bào)》等許多國(guó)家知名媒體也重點(diǎn)報(bào)道了這一消息,大大提高了中國(guó)在科技領(lǐng)域的國(guó)際地位。

      此外,人工牛胰島素的合成,標(biāo)志著人類(lèi)在認(rèn)識(shí)生命、探索生命奧秘的征途中邁出了關(guān)鍵性的一步,促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展,開(kāi)辟了人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代;大大促進(jìn)了我國(guó)的基礎(chǔ)研究的發(fā)展,通過(guò)胰島素的人工合成工作,中國(guó)整個(gè)多肽領(lǐng)域都被帶動(dòng)發(fā)展了起來(lái);在人工合成胰島素研究中集中培養(yǎng)起的一批科研人才,日后成為我國(guó)生物化學(xué)界的中堅(jiān)力量。盡管首次合成胰島素沒(méi)能獲得諾貝爾獎(jiǎng),也沒(méi)能帶來(lái)實(shí)際的經(jīng)濟(jì)效益,但它所承載的歷史意義是毋庸置疑的。

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