黃云霞，康雅靜，林慧娟，林 勤

惡性腫瘤綜合治療手段的進(jìn)步使得腫瘤患者生存期得以延長，但相應(yīng)的治療并發(fā)癥發(fā)生率也大大增加。其中，腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥(cancer-associated venous thromboembolism，CAT)的發(fā)生可造成多方面不良影響，如增加住院死亡風(fēng)險(xiǎn)、需長期進(jìn)行抗凝治療、影響生活質(zhì)量及耗費(fèi)醫(yī)療資源等[1]。CAT往往起病隱匿，了解CAT的發(fā)生機(jī)制，利用合適的風(fēng)險(xiǎn)評估工具識別血栓風(fēng)險(xiǎn)高危人群，選擇性地對高危人群進(jìn)行早期預(yù)防尤為重要。本文基于放療科“無栓病房”的臨床實(shí)踐對CAT的風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)防策略進(jìn)行闡述。

1 CAT的現(xiàn)狀

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是一種非常普遍且可能致命的疾病。它是繼急性冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)之后的第三大心血管死亡原因，每年導(dǎo)致全球超過300萬人死亡[1-2]?；顒?dòng)性腫瘤是VTE發(fā)生的高危因素。研究表明，腫瘤患者VTE的發(fā)生率是非腫瘤患者的4～7倍，在所有首次發(fā)生靜脈血栓的病例中20%～30%與腫瘤相關(guān)[3]。我國廣西單中心小樣本回顧性研究顯示，惡性腫瘤組和對照組VTE發(fā)生率分別為9.6%和3.1%[4]。CAT是腫瘤患者的第二大死因，僅次于腫瘤本身。一項(xiàng)以112 738例活動(dòng)性惡性腫瘤患者為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，診斷CAT一年后全因死亡率為64.5%，10年后全因死亡率為88.1%[5]。

2 CAT的機(jī)制和危險(xiǎn)因素

1856年，Rudolf Virchow最早假設(shè)了血栓形成的理論，由三個(gè)獨(dú)立又重疊的因素組成：內(nèi)皮損傷、循環(huán)停滯和凝血成分異常(高凝狀態(tài))[6]。腫瘤患者的血栓形成過程相比于非腫瘤人群具有其獨(dú)特性，三個(gè)因素常同時(shí)存在。腫瘤細(xì)胞可釋放促組織因子或凝血因子激活物(如半胱氨酸)，使血液處于獲得性高凝狀態(tài)，是CAT發(fā)生的主要原因。腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡質(zhì)膜為各類凝血因子和凝血酶原提供了催化表面[7]?；颊呓邮芑熁虬邢蛑委煂?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而啟動(dòng)激活凝血過程，同時(shí)誘導(dǎo)血小板活化、聚集。腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境的活化促使中性粒細(xì)胞在損傷的血管內(nèi)皮表面聚集，進(jìn)而放大血小板活化[8]。另外，由于手術(shù)或疾病進(jìn)展導(dǎo)致臥床時(shí)間延長，血流緩慢進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。CAT的危險(xiǎn)因素可以概括為以下三個(gè)方面：(1)患者特征。與非腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)因素類似，患者的自身特征如年齡、性別、肥胖、種族、合并其他內(nèi)科疾病(如高血壓、糖尿病、心肺疾病、腎病等)等因素均影響CAT的形成[9-10]。(2)腫瘤相關(guān)因素。腫瘤部位、病理類型和分期與CAT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。自19世紀(jì)后期以來，人們已經(jīng)知道某些類型的腫瘤與血液黏度增加及血栓形成傾向有關(guān)[11]。發(fā)生在胰腺、腦、卵巢、胃和肺的患者CAT風(fēng)險(xiǎn)較高[12]。同一部位不同病理類型其風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，例如非小細(xì)胞肺癌是小細(xì)胞肺癌的15～21倍，肺腺癌是肺鱗癌的2～3倍[13]。并且，越晚期患者越容易發(fā)生CAT，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移進(jìn)一步增加了血栓風(fēng)險(xiǎn)[14]。(3)治療相關(guān)因素。積極的抗腫瘤治療(如化療、靶向治療、免疫治療、手術(shù)、中心靜脈導(dǎo)管置入、激素治療等)與CAT風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15-16]?；煹膽?yīng)用使患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.5倍[17]。不同化療方案其風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，在胃食管癌患者中發(fā)現(xiàn)以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案比奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案血栓風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[18]。手術(shù)患者(尤其是盆腔及腹部手術(shù))由于應(yīng)激狀態(tài)和制動(dòng)更容易生成靜脈血栓，術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，腫瘤肺栓塞相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[9]。研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)升高，可能與細(xì)胞免疫反應(yīng)、炎癥細(xì)胞因子和補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥相關(guān)[19]。

3 CAT的風(fēng)險(xiǎn)評估模型與優(yōu)劣

目前，被廣泛認(rèn)可并熟知的腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)評分是Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型。Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型由美國醫(yī)生Khorana等[17]共同設(shè)計(jì)，用以評估接受化療的門診腫瘤患者血栓風(fēng)險(xiǎn)。研究回顧性納入2 701例接受門診化療的腫瘤患者，以腫瘤部位、化療前血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)這5個(gè)臨床上極易獲得的因素建立了一個(gè)簡單模型，研究發(fā)現(xiàn)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型評分0分、1～2分以及≥3分的血栓發(fā)生率分別為0.8%、1.8%和7.1%(見表1)。多項(xiàng)真實(shí)世界研究驗(yàn)證了Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型對腫瘤患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能[20-21]。值得注意的是，Mansfield等[22]在一項(xiàng)納入719例肺癌患者的前瞻性研究中進(jìn)行了Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)85%的血栓事件發(fā)生在Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型的中風(fēng)險(xiǎn)組，提示了此模型在肺癌中的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測性不高。臨床應(yīng)用中，我們也發(fā)現(xiàn)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型的局限性：(1)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型是基于美國患者建立的模型，美國人群肥胖率較高。然而我國BMI≥35 kg/m2的腫瘤患者少之又少，低流行率降低了其在評分模型中使用的有效性。我院放療科“無栓病房”建立以來，累計(jì)近2 000人次的入院患者，尚無一例患者BMI≥35 kg/m2。(2)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型納入分析的病例介于2002—2005年，排除了接受生物治療、免疫治療、急性炎癥期的患者?，F(xiàn)今腫瘤綜合治療手段日新月異，靶向治療、免疫治療方興未艾，單純化療的患者比例不多，Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型普適性受限。(3)目前各大指南推薦粒細(xì)胞集落刺激因子/聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子用于粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中高危化療方案患者，臨床中同步放化療患者也常預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，以減少中性粒細(xì)胞減少事件，避免患者因治療中斷影響療效。因此，臨床應(yīng)用Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型存在混雜因素。(4)Khorana研究中模型建立是采用第一次化療前血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行評分。然而，隨著疾病階段、治療干預(yù)措施以及病情變化，患者血栓風(fēng)險(xiǎn)隨之變化。血栓風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該是全病程實(shí)時(shí)評估，Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型適應(yīng)性似乎不強(qiáng)。多名學(xué)者在Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，建立了Vienna CATS評分、PROTECHT評分、CONKO評分和COMPASS-CAT評分等血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型，旨在進(jìn)一步提高化療患者CAT風(fēng)險(xiǎn)識別能力[23-27](見表1)。其中包括增加生物標(biāo)志物、化療方案、腫瘤特征等高危因素。Vienna CATS評分將D-二聚體作為其中一個(gè)危險(xiǎn)因素。D-二聚體是一種由纖維蛋白降解產(chǎn)生的小蛋白質(zhì)片段，臨床中常作為評估患者血栓風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，高D-二聚體水平與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[28]。然而，D-二聚體在腫瘤患者中經(jīng)常升高，并且不同實(shí)驗(yàn)室之間檢測存在差異，因此對于高風(fēng)險(xiǎn)的臨界值界定缺乏共識。這些CAT風(fēng)險(xiǎn)評估模型對于不同情況的腫瘤患者針對性更強(qiáng)，與之相應(yīng)的臨床應(yīng)用也越來越復(fù)雜，且未經(jīng)大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，目前尚未被推薦應(yīng)用于臨床。

表1 CAT風(fēng)險(xiǎn)評估模型

對于腫瘤放療科患者，目前尚沒有針對性的評估模型。一項(xiàng)回顧性分析荷蘭癌癥數(shù)據(jù)庫的66 329例腫瘤患者的研究表明，放療不會(huì)增加CAT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。同樣的結(jié)論在另一項(xiàng)研究中也得以證實(shí)[30]。上述談及Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型適用范圍并未涵蓋且不太適用于腫瘤放療科住院患者，我院放療科“無栓病房”目前采用內(nèi)科住院患者通用的Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型。Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型是由意大利Padua(帕多瓦)大學(xué)完成，由回顧性數(shù)據(jù)發(fā)展而來并經(jīng)過臨床大數(shù)據(jù)驗(yàn)證，1 180例內(nèi)科患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，VTE高危組(評分≥4分)和低危組(評分<4分)患者90 d的VTE發(fā)生率分別為11%和0.3%[31]。其風(fēng)險(xiǎn)評估因素包含賦值3分的高危因素(活動(dòng)性惡性腫瘤、既往血栓病史、制動(dòng)、血栓形成傾向)，賦值2分的中危因素(近期手術(shù)史)，賦值1分的低危因素[高齡、心肺功能衰竭、急性心肌梗死或腦梗、急性感染和(或)風(fēng)濕性疾病、肥胖以及激素治療中]。見表2。針對內(nèi)科住院患者Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型，中國專家建議對所有Padua評分≥4分的患者進(jìn)行預(yù)防。根據(jù)個(gè)體情況選擇一種機(jī)械預(yù)防和(或)一種藥物預(yù)防措施；預(yù)防一般需6～14 d，預(yù)防過程中應(yīng)對患者的VTE及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估。Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型將活動(dòng)性腫瘤作為其中一個(gè)高危因素，并在內(nèi)科住院患者中進(jìn)行大數(shù)據(jù)驗(yàn)證，遺憾的是未在任何特定腫瘤患者中進(jìn)行驗(yàn)證。目前Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型在我院放療科“無栓病房”應(yīng)用中有以下幾點(diǎn)體會(huì)：(1)所有患者均為活動(dòng)性惡性腫瘤，再符合任一因素即為血栓風(fēng)險(xiǎn)高危組(評分≥4分)?？赡褪芊暖煹幕颊咭话闱闆r均較好，目前多數(shù)高危組患者均為高齡(活動(dòng)性腫瘤+年齡=4分)，個(gè)別患者為肥胖(活動(dòng)性腫瘤+肥胖=4分)。此模型中，肥胖定義為BMI≥30 kg/m2，相較Khorana風(fēng)險(xiǎn)評估模型來說更適合亞洲人群。對于此類患者，我們建議物理預(yù)防為主，鼓勵(lì)主動(dòng)活動(dòng)、深呼吸、有效咳嗽、禁煙酒、適量飲水及保持大便通暢。(2)對于骨盆、腹部大手術(shù)術(shù)后制動(dòng)、惡液質(zhì)，或腫瘤侵犯顱內(nèi)或脊髓導(dǎo)致活動(dòng)功能障礙而臥床患者(活動(dòng)性腫瘤+制動(dòng)=6分)，我們建議予藥物預(yù)防，并密切監(jiān)測凝血指標(biāo)及時(shí)調(diào)整藥物抗凝方案。目前藥物預(yù)防方案、用藥持續(xù)時(shí)間尚無指南可循，主要為臨床醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。(3)Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型界定≥4分即為高危組，不采取預(yù)防措施血栓發(fā)生率為11%，目前尚無指南對預(yù)防措施進(jìn)行明確推薦，特別是對于腫瘤放療患者無經(jīng)驗(yàn)可借鑒。高危組患者中，風(fēng)險(xiǎn)評分為4分、5分、6分甚至6分以上的患者，預(yù)防措施必然有所區(qū)別，應(yīng)該密切評估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊再制定相應(yīng)的預(yù)防方案。我們亟需更多的隨訪數(shù)據(jù)對高危組進(jìn)行再分組，以選擇受益較大的高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。

表2 Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型

4 預(yù)防性抗凝策略

盡管認(rèn)識到腫瘤患者VTE的發(fā)病率很高，但住院腫瘤患者的血栓預(yù)防實(shí)施率很低。來自美國的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，由于藥物血栓預(yù)防的相對禁忌證(如血小板減少癥、活動(dòng)性出血或出血高風(fēng)險(xiǎn))，住院腫瘤患者實(shí)際上比非腫瘤患者更不容易接受VTE預(yù)防(28% vs 35%)[32]。相似的，中國住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)特征的確定研究(DissolVE-2)結(jié)果顯示，我國住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)普遍較高，但VTE預(yù)防實(shí)施率很低，特別是內(nèi)科患者，原因可能是缺乏醫(yī)學(xué)教育和執(zhí)行力，或者是擔(dān)心外國指南與中國患者的差異性[33]。目前的臨床指南均建議不要在未經(jīng)選擇的腫瘤患者中常規(guī)使用一級血栓預(yù)防措施(見表3)。確定CAT形成的危險(xiǎn)因素能夠幫助臨床工作中將腫瘤患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組或低風(fēng)險(xiǎn)組，并針對受益較大的高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。在腫瘤住院患者的臨床實(shí)踐中，血栓風(fēng)險(xiǎn)評估工具還需要進(jìn)一步的研究。目前支持藥物抗凝的數(shù)據(jù)有限，關(guān)于腫瘤住院患者預(yù)防性抗凝最佳方案的數(shù)據(jù)也有限。既往低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是VTE的首選藥物，研究表明其較華法林更能顯著降低VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[34]。如今新型口服抗凝藥非維生素K口服抗凝劑(non-vitamin K oral anticoagulants,NOAC)因其具備給藥方式的便利性、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，從而提供了一種有吸引力的治療選擇。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)CASSIN和AVERT分別評估了利伐沙班或阿皮沙班在高VTE風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者中作為一級血栓預(yù)防藥物的表現(xiàn)[35-37]。結(jié)果均支持NOAC對預(yù)防靜脈栓塞事件的有效性(CASSIN：2.6% vs 6.4%，HR=0.40，95%CI：0.2～0.8，P=0.007；AVERT：4.2% vs 10.2%，HR=0.41，95%CI：0.26～0.65，P<0.001)，并且顯示出較高的安全性，出血風(fēng)險(xiǎn)與接受安慰劑治療的患者的結(jié)果相似(CASSIN：2.0% vs 1.0%，HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.265；AVERT：2.1% vs 1.1%，HR=1.89，95%CI：0.39～9.24)。基于此研究成果，臨床指南將NOAC應(yīng)用于VTE高危腫瘤患者血栓預(yù)防中。需要指出的是，以上大型隨機(jī)試驗(yàn)研究(CASSIN和AVERT)納入的是門診接受積極腫瘤治療的人群，目前尚缺乏針對住院患者采用預(yù)防性抗凝治療獲益的證據(jù)。盡管缺乏腫瘤患者的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)，基于腫瘤住院患者VTE的高風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和美國血液病學(xué)會(huì)(American Society of Hematology,ASH)指南建議見表3。在無禁忌證的情況下，有活動(dòng)性惡性腫瘤和急性內(nèi)科疾病(心功能衰竭、急性呼吸系統(tǒng)疾病、急性感染和急性風(fēng)濕病)或長期臥床的住院患者應(yīng)接受藥物血栓預(yù)防治療。僅接受小手術(shù)或單純化療的患者不建議進(jìn)行常規(guī)藥物預(yù)防。

表3 住院和門診腫瘤患者血栓預(yù)防的指南建議

5 結(jié)語

CAT是腫瘤患者非預(yù)期死亡的重要原因之一，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。CAT可防可治，預(yù)防尤其重要。我院放療科“無栓病房”的建設(shè)均基于上述指南推薦并結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，但由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，多為C級證據(jù)的專家共識，亟需更多大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。