基礎(chǔ)治療聯(lián)合奧曲肽在HICH并發(fā)上消化道出血患者中的應(yīng)用效果

曾小雁 楊文瓊 孫久艷 孫志華 穆斌 薛俊燕

【摘要】 目的：探討基礎(chǔ)治療聯(lián)合奧曲肽治療重癥監(jiān)護(hù)室高血壓腦出血（HICH）并發(fā)上消化道出血患者的效果。方法：選取2017年2月-2019年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和河北中石油中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的HICH并發(fā)上消化道出血患者116例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，各58例。對(duì)照組給予血凝酶+泮托拉唑治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用奧曲肽治療;對(duì)比治療前后兩組的血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、血清白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血漿D-二聚體（D-D）、血漿纖維蛋白原（Fib）、血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、尿素氮（BUN），對(duì)比兩組臨床療效、止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及胃管引流量。結(jié)果：治療前、治療24 h時(shí)，研究組和對(duì)照組Hb、WBC、ALB、AST、ALT測(cè)定值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療72 h后，研究組WBC、ALT、AST測(cè)定值均低于對(duì)照組（P<0.05），研究組的ALB水平高于對(duì)照組（P<0.05）;治療前，研究組和對(duì)照組血漿D-D、Fib、PLT、PT、APTT、BUN測(cè)定值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療72 h后，研究組的D-D、APTT、BUN測(cè)定值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療72 h后，研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療過程中，研究組的止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均短于對(duì)照組、胃管引流量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)室收治的HICH并發(fā)上消化道出血患者，在血凝酶+泮托拉唑基礎(chǔ)上加用奧曲肽對(duì)于早期止血、改善患者肝、腎功能、凝血狀態(tài)方面具有一定的作用。

【關(guān)鍵詞】 重癥 高血壓腦出血 上消化道出血 奧曲肽 血凝酶 泮托拉唑

Observation on the Effect of Basic Therapy Combined with Octreotide in Patients with HICH Complicated with Upper Gastrointestinal Bleeding/ZENG Xiaoyan， YANG Wenqiong， SUN Jiuyan， SUN Zhihua， MU Bin， XUE Junyan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 0-046

[Abstract] Objective： To explore the effect of basic therapy combined with Octreotide in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage （HICH） complicated with upper gastrointestinal bleeding in the intensive care unit. Method： A total of 116 patients with HICH complicated with upper gastrointestinal bleeding were selected from February 2017 to December 2019 in the Department of Neurology of Dongfeng General Hospital Affiliated to Hubei Medical College and the intensive care unit of Hebei CNPC Central Hospital. They were randomly divided into control group and study group， with 58 cases in each group. The control group was treated with Hemocoagulase and Pantoprazole， and the study group was treated with Octreotide on the basis of the control group. The hemoglobin （Hb）， white blood cells （WBC）， serum albumin （ALB）， aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， plasma D-dimer （D-D）， plasma fibrinogen （Fib）， platelets （PLT）， prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， urea nitrogen （BUN） were compared between the two groups before and after treatment， the clinical efficacy， hemostasis time， abdominal pain disappearance time and gastric tube drainage volume were compared between the two groups. Result： Before treatment and 24 h after treatment， there were no significant differences in the measured values of Hb， WBC， ALB， AST， and ALT between the study group and the control group （P>0.05）; after 72 h of treatment， the WBC， ALT， AST values were lower than those of the control group （P<0.05）， and the ALB level of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; before treatment， there were no significant differences in the plasma D-D， Fib， PLT， PT， APTT and BUN between the study group and the control group （P>0.05）; after 72 h of treatment， the measured values of D-D， APTT and BUN of the study group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; after 72 h of treatment， the clinical effect of the study group was better than that of the control group （P<0.05）; during the treatment， hemostasis time， abdominal pain disappearance time and gastric tube drainage volume in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： For patients with HICH complicated with upper gastrointestinal bleeding in intensive care unit， the addition of Octreotide on the basis of Hemocoagulase + Pantoprazole plays a certain role in early hemostasis， improving liver and kidney function and coagulation state.

[Key words] Severe disease Hypertensive intracerebral hemorrhage Upper gastrointestinal bleeding Octreotide Hemocoagulase Pantoprazole

First-author’s address： Dongfeng General Hospital of Sinopharm Affiliated to Hubei Medical College， Shiyan 442008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.011

高血壓腦出血（HICH）起病急且變化快，病理較為復(fù)雜，死亡率較高[1]。上消化道出血是腦出血的并發(fā)癥之一，是由胃腸道疾病引起的血管破裂而出現(xiàn)的急性出血，發(fā)生時(shí)間早，合并HICH發(fā)生率高[2]。重癥監(jiān)護(hù)室HICH合并上消化道出血患者基礎(chǔ)疾病多，且進(jìn)展快、出血量大，如果不及時(shí)治療，很容易導(dǎo)致失血性休克[3]。對(duì)于重病患者，早期干預(yù)是減少其嚴(yán)重并發(fā)癥和降低死亡率的關(guān)鍵[4]。奧曲肽是臨床實(shí)踐中常用的生長(zhǎng)抑素類似物，對(duì)于控制上消化道出血患者的門靜脈血流具有積極意義，可以降低門脈壓力并達(dá)到理想的止血效果[5]。為了探討重癥監(jiān)護(hù)室HICH并發(fā)上消化道出血患者采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合奧曲肽治療的效果，本研究選取湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和河北中石油中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的HICH并發(fā)上消化道出血患者進(jìn)行研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2019年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和河北中石油中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的HICH并發(fā)上消化道出血患者116例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，各58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HICH患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1996年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）患者入組ICU時(shí)間超過72 h;（3）年齡19～79歲;（4）患者存在黑便、嘔血等典型的消化道出血癥狀，經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)為上消化道出血;（5）患者上消化道出血量<500 mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化道惡性腫瘤;（2）急性胃穿孔、消化道梗阻;（3）腦出血前患者具有上消化道出血癥狀或已經(jīng)使用相關(guān)藥物治療;（4）伴有其他系統(tǒng)的重大疾病。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予血凝酶+泮托拉唑治療。1 IU血凝酶（生產(chǎn)廠家：蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20041419，規(guī)格：1 IU/支）溶于0.9%氯化鈉溶液中，2次/d，聯(lián)合80 mg泮托拉唑（生產(chǎn)廠家：成都通德藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20066753，規(guī)格：40 mg/支）溶于0.9%氯化鈉溶液中進(jìn)行靜滴治療，2次/d，治療72 h。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用奧曲肽治療。奧曲肽注射液（生產(chǎn)廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100114，規(guī)格：

1 mL︰0.1 mg）0.3 mg溶于48 mL 0.9%氯化鈉溶液中，采用靜脈泵入給藥，0.025 mg/h，連續(xù)治療72 h。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比治療前后兩組患者的血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、血清白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血漿D-二聚體（D-D）、血漿纖維蛋白原（Fib）、血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、尿素氮（BUN）的變化。對(duì)比兩組臨床療效、止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及胃管引流量。治療前后分別抽取患者5 mL的空腹肘靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，并在-80 ℃凍存待用。使用ACL-9000自動(dòng)凝血分析儀（美國）和采用免疫比濁法檢測(cè)Hb、WBC、Fib、PLT、PT和APTT水平。使用DxH 800全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)AST、ALB、ALT和BUN水平。治療效果評(píng)價(jià)，顯效：經(jīng)過持續(xù)治療24 h，患者的心率、血壓測(cè)定值均恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)嘔吐、黑便等臨床癥狀，胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)出血或胃液抽吸觀察未見咖啡色或隱血試驗(yàn)陰性;有效：經(jīng)過持續(xù)24～72 h治療，患者的生命體征逐漸趨于平穩(wěn)，嘔吐、黑便等臨床癥狀明顯的減輕，胃液抽吸觀察咖啡色胃液顏色明顯減輕或隱血試驗(yàn)可為陽性;無效：經(jīng)過持續(xù)72 h的治療，出血癥狀無緩解，生命體征惡化，患者病情持續(xù)加重甚至死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，兩組Hb、WBC、ALB、AST、ALT測(cè)定值等計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)或Whitney U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組患者年齡59～79歲，平均（69.2±5.4）歲;男33例、女25例;腦出血量（47.5±10.2）mL;腦出血部位：基底節(jié)區(qū)37例、丘腦11例、其他部位10例;患者收縮壓（SBP）（159.4±8.2）mmHg、舒張壓（DBP）（97.1±6.2）mmHg;退出研究2例。對(duì)照組患者年齡55～79歲，平均（68.5±6.0）歲;男30例、女28例;腦出血量（49.1±9.6）mL;腦出血部位：基底節(jié)區(qū)32例、丘腦12例、其他部位14例;患者SBP（160.3±8.6）mmHg、DBP（98.5±7.0）mmHg;退出研究1例。兩組年齡、性別等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血常規(guī)、肝功能指標(biāo)變化比較 治療前及治療24 h時(shí)，研究組和對(duì)照組Hb、WBC、ALB、AST、ALT測(cè)定值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療72 h后，研究組的WBC、ALT、AST測(cè)定值均低于對(duì)照組（P<0.05），研究組的ALB水平高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組凝血功能指標(biāo)、BUN水平變化比較 治療前，研究組和對(duì)照組血漿D-D、Fib、PLT、PT、APTT、BUN測(cè)定值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療72 h后，研究組的D-D、APTT、BUN測(cè)定值均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較 治療72 h后，研究組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（Z=-2.243，P=0.025），見表3。

2.5 兩組止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及胃管引流量比較 治療過程中，研究組的止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均短于對(duì)照組、胃管引流量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

腦出血后常見的并發(fā)癥以上消化道出血較為常見[6]。研究顯示，腦出血后合并上消化道出血的發(fā)生率高達(dá)30%[7]。由于重癥監(jiān)護(hù)病房收治的HICH患者并發(fā)癥較多，免疫功能差，如果不及時(shí)診斷和治療急性上消化道出血患者，預(yù)后較差[8]。因此，如何改善重癥監(jiān)護(hù)病房的HICH患者的預(yù)后是治療中的關(guān)鍵問題。目前，上消化道出血的主要治療方式是藥物治療，其治療原理主要是抑制胃酸的分泌，提高胃內(nèi)pH值，達(dá)到治療目的。在抑制胃酸分泌的藥物治療中，質(zhì)子泵抑制劑是目前治療上消化道出血的首選，即抑制胃酸分泌，在胃中調(diào)節(jié)pH值同時(shí)降低胃蛋白酶的活性 [9-11]。

泮托拉唑在治療上消化道出血中具有良好的效果，是目前常用的質(zhì)子泵抑制劑，具有抗分泌活性，可以被胃壁細(xì)胞的酸激活形成環(huán)磺酰胺，然后可以與H+-K+-ATP酶上的巰基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，使其失去了分泌胃酸的功能，減少胃酸分泌[12]。奧曲肽是合成的八肽環(huán)狀化合物，其作用類似于天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素，但其半衰期比天然生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)30倍[13]。因此，奧曲肽的作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可以抑制胰腺酶、胃酸、胰島素和胰高血糖素的分泌[14]。HICH合并上消化道出血患者凝血功能障礙的機(jī)制目前尚不清楚，可能與患者的組織損傷、炎癥、酸中毒和灌注不足等因素有關(guān)[15]。

血凝素可以影響外源性凝血系統(tǒng)發(fā)揮止血作用，血凝素由于具有自身的凝血酶樣作用，可以促進(jìn)出血部位的血小板聚集，還可以促進(jìn)血纖蛋白原轉(zhuǎn)化為血纖蛋白原單體，并聚合成不溶性血纖蛋白，具有凝血酶原樣激活劑的功能[16]。PT，APTT，PLT和FIB均為凝血功能的有效指標(biāo)[17]。相關(guān)研究表明，上消化道出血患者的PT和APTT明顯長(zhǎng)于正常人，而PLT和FIB明顯降低[18]。D-D具有保持人體血管和排泄管道暢通的功能。研究表明，上消化道出血患者的D-D和血漿纖維蛋白水平高于正常健康人[19-20]。本研究證實(shí)，治療72 h后，研究組的D-D、APTT、BUN測(cè)定值均明顯低于對(duì)照組。提示奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用泮托拉唑、血凝酶治療可以顯著糾正上消化道出血患者的凝血功能障礙。凝血酶可以將人體內(nèi)的血纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為血纖蛋白，促進(jìn)人體內(nèi)破裂血管處血栓的形成，減少血液流出，達(dá)到止血的作用。奧曲肽注射液的應(yīng)用可以大大減少患者上消化道出血量，并大大縮短止血時(shí)間，從而縮短了治療時(shí)間，但目前在臨床治療中是否可以改善患者的肝功能存在很大爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，治療72 h后，研究組的WBC、ALT、AST測(cè)定值均明顯低于對(duì)照組，研究組的ALB水平高于對(duì)照組，提示聯(lián)合奧曲肽治療后患者肝功能得到明顯改善。研究組的腹痛消失時(shí)間短于對(duì)照組、胃管引流量明顯低于對(duì)照組。分析原因?yàn)?，泮托拉唑和奧曲肽可以發(fā)揮協(xié)同作用，特異性抑制胃酸分泌的效果明顯增加。研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，可能與出血減少，胃和肝功能的早期恢復(fù)以及對(duì)重要器官的影響減少有關(guān)。

目前臨床研究中對(duì)于HICH合并上消化道出血患者的治療方法存在爭(zhēng)議，本研究主要選擇治療消化道出血常用藥物奧曲肽聯(lián)合常規(guī)藥物治療，發(fā)現(xiàn)止血效果明顯，顯著改善患者的凝血功能并調(diào)整血液流變學(xué)。該研究的主要局限性是缺乏對(duì)凝血功能和血液流變學(xué)影響可能的作用機(jī)制進(jìn)行深入分析，需要更加深入的研究。

綜上所述，對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)室收治的HICH并發(fā)上消化道出血患者，在血凝酶+泮托拉唑基礎(chǔ)上加用奧曲肽對(duì)于早期止血、改善患者肝腎功能、凝血狀態(tài)方面具有一定的作用。

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（收稿日期：2021-09-27） （本文編輯：占匯娟）