康飛 程立紅

【中圖分類號】G644.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）10--01

1 病例資料

患兒，女，14歲4個月。因身材矮小、生長緩慢13年就診。患兒于生后1歲時家長發(fā)現(xiàn)其身高低于同齡兒，以后生長速度更加緩慢，明顯低于同齡兒童?；純簽镚1P1，足月剖宮產(chǎn)分娩，生后無窒息史，無前置胎盤及胎盤早剝，無臍帶繞頸等。出生身長56cm，出生體重：4.6kg?；純荷竽溉槲桂B(yǎng)，無喂養(yǎng)困難，3個月會翻身，6個月會坐，1歲會叫“爸爸媽媽”，1歲半會走，8歲上學，學習成績一般，但數(shù)學成績較好，不喜歡運動。食欲差，偏食（不喜歡水果和蔬菜），睡眠好。無月經(jīng)史。既往史：生后47天因“先天性心臟病、房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、肺動脈高壓”在北京兒童醫(yī)院做心臟手術治療。6個月因腸套疊經(jīng)手術復位。1歲后開始發(fā)現(xiàn)下肢水腫至今。5歲時發(fā)現(xiàn)雙眼弱勢和近視。無聽力異常。平素皮膚無異常瘀傷或出血。父親身高： 173cm，母親身高：168cm，遺傳身高：163.5±5cm。母親備孕及孕期無不良生活習慣，孕期體檢未見異常。母親月經(jīng)初潮年齡14歲，周期4-5天。父母發(fā)育及智力均正常，否認近親結(jié)婚。1個同父異母哥哥現(xiàn)33歲，發(fā)育正常，2個同母異父妹妹分別（6歲、8歲），生長發(fā)育均正常。家族成員中均無類似的特殊疾病。查體：體溫：36.0℃、脈搏：92次/分、血壓：108/70 mmHg、身高：129cm（<第3百分位）、體重：27Kg（<第3百分位）、BMI：16.4Kg/m2。呼吸平穩(wěn)，特殊外貌。全身皮膚粗糙，前胸部及右下腹手術疤痕，頭發(fā)濃密，發(fā)際低，顏面多痣，上瞼下垂，耳位低，唇厚，高腭弓。頸短，頸蹼（+），盾狀胸，雙乳距寬，雙乳B1期。雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心臟聽診心音有力，節(jié)律規(guī)整，無雜音。腹軟，肝脾未觸及。外陰幼稚型，無陰毛及色素沉著。脊柱無畸形，雙下肢非凹陷性水腫，無肘外翻。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血常規(guī)：WBC：6.34×109/L，RBC：4.40×1012/L，HGB：132.0g/L，PLT：228.0×109/L。肝功、腎功、心肌酶、血糖、血離子均正常。凝血常規(guī)七項：纖維蛋白原：1.870g/L（正常值：2g/L-4g/L），余均正常。甲功五項：FT3：5.14pmol/L，F(xiàn)T4：21.2pmol/L，TSH：2.32uIU/m，TGAb：11.60IU/ml，ANTI-TPO：<9.0IU/ml。甲胎蛋白：1.84ng/ml。IGF-1：64.6ng/ml。性激素六項：FSH：0.55mIU/ml，LH：0.3mIU/ml，PRL：153mIU/L ，E2：18.4pmol/L，TESTO<0.0868 ，progⅢ：<0.159nmol/L。尿常規(guī)：正常。GH激發(fā)試驗（溴吡斯的明+左旋多巴兩種藥物同一天內(nèi)復合激發(fā)）：峰值：3.96ng/ml（120分鐘時），提示：生長激素完全缺乏。骨齡：相當于10歲。心臟彩超提示：升主動脈近段增寬，三尖瓣輕度反流，心肌肥厚？。子宮、卵巢彩超：宮體前后徑0.5cm，宮頸前后徑1.0cm，肌層回聲均勻，宮腔線顯示不清，雙卵巢未探及，提示：子宮體發(fā)育不良。腎臟彩超：雙腎輪廓清晰，右腎形態(tài)不規(guī)則，左腎實質(zhì)回聲均勻，皮髓質(zhì)界限清晰。心電圖：竇性心律，QRS電軸不偏，完全性右束支傳導阻滯，III、aVF導聯(lián)異常Q波。垂體核磁：未見異常。染色體檢查：核型為46 XX?；驒z測結(jié)果：SOS2 1個雜合突變c.800T>A（p.Met267Lys），該變異為錯義突變（會使所編碼蛋白質(zhì)的第267位氨基酸由Met變成Lys）。母親基因為野生型。父親未采集血標本。本例臨床表現(xiàn)符合1994年荷蘭學者提出的診斷標準[1]。診斷：Noonan綜合征9型。NS綜合征的治療仍以對癥治療為主，要進行多系統(tǒng)評估，包括視力，聽力等。先天性心臟病可行手術、藥物或定期隨訪。

2 討論

Noonan綜合征（Noonan syndrome，Ns，OMIM163950）是一類常染色體顯性遺傳性疾病，常伴有多器官系統(tǒng)受累，主要以矮小、先天性心臟病、面部畸形為特征。部分患兒還可有發(fā)育遲緩、腎臟畸形、凝血功能障礙等。該病目前其發(fā)病率約為1/2 500～1/1 000。1962由兒科心血管醫(yī)生Jacqueline Noonan首次描述了9例相似病例[2]，具有相似臨床表現(xiàn)，將其發(fā)表成文并命名為Noonan綜合征[3]。2001年Tartaglia等首次發(fā)現(xiàn)位于染色體12q22-qter關鍵區(qū)域上的PTPNII基因突變與NS相關。PTPN11基因是最常見的病基因[4]，大約50%的患者中發(fā)現(xiàn)了12號染色體上的PTPN11基因的突變[5][6]。Yamamoto等2015 年首次報道了SOS2 基因變異引起的努南綜合征[7]。NS病因迄今未明，認為系多基因遺傳病，為常染色體顯性遺傳病。呈完全外顯率，是由ras-mit基因組激活蛋白激酶（RAS—MAPK）途徑中的基因突變引起的。這是一種與細胞增殖、分化、生存和新陳代謝有關的信號傳導。由于多種器官的參與，在這種綜合征中可能出現(xiàn)多種癥狀和體征。如面部先天性畸形：上眼瞼下斜，耳位低，眼距寬，鼻根寬，鼻尖飽滿，倒三角臉，小下巴，頸蹼，發(fā)際線低等;心血管方面：肥厚性心肌病、房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)征等;心電圖異常：電軸左偏、病理性Q波;骨骼方面：雞胸、漏斗胸、脊柱側(cè)突、肘外翻等;血液方面：凝血功能異常、血小板減少或功能缺陷等;行為發(fā)育延遲、注意缺陷及多動障礙;口腔牙齒方面：發(fā)音困難、高弓上腭、咬合不正;泌尿生殖器官發(fā)育異常：隱睪、泌尿系畸形等;皮膚方面：主要為毛囊角化、多痣、牛奶咖啡斑等。消化系統(tǒng)：生后喂養(yǎng)困難;耳：聽力障礙;眼：弱視、斜視、屈光不正、內(nèi)眥贅皮;生長發(fā)育：出生身長及體重正常，1歲后身材矮小，青春期發(fā)育延遲[8]。隨著基因測序技術的日趨成熟，到目前為止，總共發(fā)現(xiàn)與NS相關的基因突變主要有21種：PTPN11（50%）、SOSl（11%），RAFl（5%），RITl（5%），KRAS（1.5%），BRAF（<2%），

MAP2K1（<2%），NRAS（0.2%），SHOC2（2%），LZTRl，SOS2，RRAS等。其中PTPNl1，S0S1，KRAS，SHOC2，CBL，MAP2K1，RRAS，BRAF，RITl大約占受影響個體的75%。其中SOSl基因主要導致皮膚、毛發(fā)的改變：如毛周角化、毛發(fā) 、稀疏，一般體格正常;RAFl則導致肥厚性心肌病;SHOC2則主要與新生兒期特殊面貌、喂養(yǎng)困難、毛發(fā)稀疏及易斷、生長緩慢、過度活躍等相關。LZTRl的生殖系突變增加了前庭神經(jīng)鞘瘤的風險[9]。S0S2基因如發(fā)生致病性變異可引起Noonan綜合征9型[10]，通常以常染色體顯性方式遺傳。SOS1和SOS2具有相同的結(jié)構(gòu)，其特征是兩個組蛋白折疊排列，有70%氨基酸同源性[11]。Yamamoto等2015 年首次報道了SOS2 基因變異引起的努南綜合征[7]，均為幾乎相同的臨床表型，包括皮膚異常，尤其疤痕性紅斑，典型的努南綜合征面部特征、心臟結(jié)構(gòu)異常、矮小和學習困難，未觀察到腫瘤。但即使在相同的基因患者中也存在異質(zhì)性[12]。丁圓等人發(fā)表在2021年中華兒科雜志發(fā)表的努南綜合征20例臨床及遺傳學分析中分析4例SOS2變異基因[13]。其中c.1615C>G（p.Leu539Val）、c.1844T>C（p.Met615Thr）及c.3734A>T（p.Asp1245Val）均為未見報道的新發(fā)變異，臨床表現(xiàn)為：特殊面容、身材矮小、生殖器畸形、嚴重的雙下肢淋巴水腫[14]?；純夯蜃儺慄c來自父源或母源[15][16]，但其父或母的臨床表型不典型，ACMG評級為不確定性，需更多的臨床數(shù)據(jù)及擴大家系研究進一步驗證。國際上僅報道過p.M276R、p.M267K、p.T264K和p.T376S 4個SOS2基因變異位點，均為錯義變異。本例患兒屬雜合變異，有50%的幾率將致病性變異傳遞給子代[17]。目前發(fā)現(xiàn)的這些變異位點均位于SOS2基因的DH區(qū)域且成群出現(xiàn)，可驗證該區(qū)域的變異具有致病性。S0S2基因變異不屬于多態(tài)性位點，在人群中發(fā)生率極低。SOS2比PTPN11低30倍以上，比SOS1低8倍，SOS2在明確NS患者中所占比例不到2%。由于報道數(shù)量相對較少，因此需要通過更多的 SOS2 基因陽性個體來細化SOS2基因變異個體的表型。

2007年美國FDA推薦伴有身材矮小的NS患者可給予注射重組人生長激素（rhGH）治療，劑量為每天0.066mg/kg[18]。目前，國內(nèi)也推薦rhGH用于治療伴有矮小身材的NS患者[19][20]。接受重組人生長激素的Noonan綜合征患兒存在發(fā)生肥厚性心肌病和血液系統(tǒng)腫瘤風險[21]，鑒于生長激素具有有絲分裂作用，治療期間需密切監(jiān)測心臟功能和腫瘤風險。荷蘭一項關于297名NS患者患癌風險的研究表明，伴PTPNll基因突變的NS患者的患癌風險是正常人群的3-5倍[22]。SOS2基因突變尚未查詢到相關文獻，隨訪中還應密切觀察。雌激素用于NS的治療，一方面可以刺激乳房和生殖器官發(fā)育，同時也會促進骨骺愈合。因此臨床上為了兼顧最大限度的改善身高和促進生殖器發(fā)育，治療上一般先以改善身高為主，骨骺閉合后再開始應用雌激素，且單獨應用雌激素可能導致子宮內(nèi)膜癌風險，而加用孕激素可消除該風險，一般臨床上應用雌孕激素序貫周期療法建立月經(jīng)周期，該方案長期使用，維持治療20-30年。

隨著基因分子診斷學的發(fā)展，越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)與努南綜合征相關，為相關家庭及個人提供基因篩查的建議。努南綜合征的發(fā)病率不低，疾病累積全身多個系統(tǒng)，疾病管理涉及多學科合作，盡早發(fā)現(xiàn)、干預及治療，有助于改善預后。

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