組織學(xué)絨毛膜羊膜炎產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松對(duì)胎齡<34周早產(chǎn)兒早期呼吸功能等的影響

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266034； 2 青島大學(xué)附屬青島婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室)

組織學(xué)絨毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA)因臨床表現(xiàn)隱匿而容易被臨床醫(yī)師忽視，需產(chǎn)后行胎盤病理檢查才能確診[1-2]。研究表明，HCA可引起早產(chǎn)兒多器官損傷，其中肺部為最易累及的臟器。2019年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)防治指南建議，對(duì)于孕齡34周內(nèi)存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦，應(yīng)在分娩前24 h應(yīng)用單療程糖皮質(zhì)激素(ACS)治療[3]。盡管產(chǎn)前ACS的應(yīng)用成功降低了早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和病死率，但有文獻(xiàn)表明，產(chǎn)婦應(yīng)用ACS會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒感染率和死亡率的增高[4]。因此，目前尚未明確ACS是否能在不增加感染風(fēng)險(xiǎn)的前提下，用于HCA產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒的治療。本研究旨在探究合并HCA產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松對(duì)其早產(chǎn)兒呼吸功能及感染發(fā)生情況的影響，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

1 材料與方法

1.1 材料來源

收集2017年11月—2020年6月在青島婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科出生并收住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、胎齡<34周的單胎早產(chǎn)兒及其母親的臨床資料，其母產(chǎn)前胎盤病理檢查符合合并HCA的診斷[5]。早產(chǎn)兒排除標(biāo)準(zhǔn)：①母親患有其他感染性疾病；②早產(chǎn)兒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形或嚴(yán)重并發(fā)癥(如先天性腦積水、膽紅素腦病、低血糖腦病等)、膈疝、呼吸系統(tǒng)畸形，以及除室間隔缺損、房間隔缺損或動(dòng)脈導(dǎo)管未閉外的嚴(yán)重先天性心臟?。虎刍純夯加羞z傳代謝疾病及染色體??；④患兒住院期間中途放棄治療或病歷資料不完整。經(jīng)排除后納入研究的早產(chǎn)兒共265例，根據(jù)產(chǎn)婦是否在產(chǎn)前7 d內(nèi)使用地塞米松，將早產(chǎn)兒分為A組(46例，未使用地塞米松)、B組(60例，使用1～2次地塞米松)和C組(159例，使用3～4次地塞米松)。ACS使用參照我國(guó)2014年發(fā)布的《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》[6]，分娩前進(jìn)行一個(gè)完整療程的地塞米松注射液治療(6 mg肌肉注射，每12 h 1次，共4次)。

1.2 臨床資料收集

①母親資料：年齡，生產(chǎn)方式，產(chǎn)前1周內(nèi)外周血白細(xì)胞(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，妊娠期高血壓史，妊娠期糖尿病病史，胎盤標(biāo)本病理結(jié)果(標(biāo)本采集參照KHONG等[7]的操作標(biāo)準(zhǔn))，地塞米松使用情況。②早產(chǎn)兒生后基本資料：胎齡，性別，出生體質(zhì)量，出生頭圍，生后1、5 min的Apgar評(píng)分[8]，以及新生兒危重病例評(píng)分(NCIS)[9]。③早產(chǎn)兒呼吸功能指標(biāo)及并發(fā)癥資料：呼吸窘迫評(píng)分[10]，生后1 h內(nèi)的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)(pH值、PO2、PCO2、乳酸)、生后6 h氧合指數(shù)、有創(chuàng)呼吸支持例數(shù)、無創(chuàng)通氣時(shí)間、總呼吸支持時(shí)間、總吸氧時(shí)間，以及呼吸衰竭、NRDS、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生情況。④早產(chǎn)兒感染指標(biāo)及并發(fā)癥：生后3 d內(nèi)外周血WBC計(jì)數(shù)及CRP、降鈣素原(PCT)水平，以及新生兒肺炎、敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、化膿性腦膜炎發(fā)生情況。早產(chǎn)兒住院期間主要并發(fā)癥診斷均參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版中的標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用K-W秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemeyi法。計(jì)數(shù)資料以例(χ/%)表示，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用卡方分割法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組早產(chǎn)兒生后基本指標(biāo)及其母親基本資料的比較

三組母親年齡、生產(chǎn)方式、產(chǎn)前1周內(nèi)外周血白細(xì)胞(WBC)與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、妊娠高血壓史、妊娠期糖尿病病史比較差異均無顯著性(P>0.05)；三組早產(chǎn)兒胎齡、性別、出生體質(zhì)量、NCIS評(píng)分比較差異均無顯著意義(P>0.05)。C組的1、5 min Apgar評(píng)分高于A組，C組的5 min Apgar評(píng)分高于B組，差異有顯著性(H=10.193、20.780，P<0.05)。見表1。

2.2 三組早產(chǎn)兒呼吸功能指標(biāo)的比較

A組生后1 h內(nèi)動(dòng)脈血?dú)馊樗嶂荡笥贐、C兩組，差異有顯著性(H=12.566，P<0.05)，B、C組比較差異無顯著性(P>0.05)。B組的有創(chuàng)呼吸支持比例低于A組，C組的總呼吸支持時(shí)間、無創(chuàng)通氣時(shí)間、呼吸窘迫評(píng)分均低于A組，B組生后6 h氧合指數(shù)高于A組，差異有顯著性(H=8.361～13.398，P<0.05)，其中B、C組兩兩比較差異均無顯著性(P>0.05)。三組早產(chǎn)兒總吸氧時(shí)間及生后1 h內(nèi)pH值、PO2、PCO2等動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較差異均無顯著性(P>0.05)，見表2。

2.3 三組早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生情況比較

A組的呼吸衰竭發(fā)生率顯著高于B、C組(χ2=14.646，P<0.05)，B、C組比較差異無顯著性(P>0.05)。A組NRDS、BPD的發(fā)生率顯著高于C組(χ2=17.774、9.403，P<0.05)，A與B組、B與C組NRDS、BPD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 三組早產(chǎn)兒感染指標(biāo)及合并癥比較

三組早產(chǎn)兒感染指標(biāo)及合并癥比較，差異均無顯著性(P>0.05)。見表4。

3 討 論

在世界衛(wèi)生組織2015年提出的改善早產(chǎn)兒預(yù)后推薦中，ACS居4類產(chǎn)前用藥(ACS、宮縮抑制劑、硫酸鎂、抗生素)的首位[11]。大量研究結(jié)果表明，ACS已被視為有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦改善早產(chǎn)兒預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)藥物，因?yàn)樗苡行У亟档蚇RDS、顱內(nèi)出血、NEC的發(fā)生率和胎兒死亡率[12]。迄今為止，多項(xiàng)研究表明了產(chǎn)婦應(yīng)用ACS對(duì)改善早產(chǎn)兒預(yù)后的優(yōu)勢(shì)，包括加速胎兒器官成熟[13]、穩(wěn)定其血壓和血流動(dòng)力學(xué)等[14]。據(jù)報(bào)道，超過85%的早產(chǎn)兒暴露于產(chǎn)前炎癥環(huán)境中，在發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)中，超過90%的早產(chǎn)兒母親在產(chǎn)前接受ACS治療[15]。

表1 三組早產(chǎn)兒生后基本資料及其母親資料比較Tab.1 Comparison of the basic data of preterm infants after birth and the data of the mothers between the three groups

表2 三組早產(chǎn)兒呼吸功能指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of respiratory parameters between the three groups of preterm infants

表3 三組早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(χ/%)]Tab.3 Comparison of the incidence rates of respiratory complications between the three groups of preterm infants [n(χ/%)]

近年來，隨著ACS在更多的國(guó)家和地區(qū)的廣泛使用，大多數(shù)產(chǎn)前有炎癥風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦同時(shí)接受了ACS的治療。一項(xiàng)以恒河猴為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究表明，產(chǎn)前炎癥改善了猴肺的順應(yīng)性，ACS應(yīng)用對(duì)促進(jìn)胎肺成熟也有積極作用[16]。研究顯示，與單獨(dú)暴露在宮內(nèi)感染環(huán)境中相比，胎兒對(duì)炎癥和ACS的共同暴露導(dǎo)致胎兒肺成熟增強(qiáng)[17]。這些研究表明，在輕中度產(chǎn)前炎癥環(huán)境中，接受ACS治療對(duì)早產(chǎn)兒早期呼吸功能改善有益。既往研究表明，HCA可增加早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率和腦白質(zhì)損傷[18-19]，但對(duì)NRDS存在保護(hù)作用[20]，因此HCA對(duì)早產(chǎn)兒的影響有兩面性。本研究則進(jìn)一步探究了在HCA環(huán)境下，產(chǎn)婦應(yīng)用ACS對(duì)早產(chǎn)兒的影響。

本研究結(jié)果顯示，各組早產(chǎn)兒在呼吸支持指標(biāo)及氧合指數(shù)等方面比較差異有顯著性，表明了產(chǎn)婦使用地塞米松對(duì)早產(chǎn)兒早期呼吸功能有保護(hù)作用。產(chǎn)婦應(yīng)用ACS可使胎兒外周血白細(xì)胞介素6(IL-6)升高，繼而誘導(dǎo)表面物質(zhì)活性蛋白B表達(dá)增加，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)(PS)的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)胎兒肺臟成熟[21]。本研究結(jié)果表明，產(chǎn)婦應(yīng)用地塞米松可降低早產(chǎn)兒NRDS、BPD及呼吸衰竭的發(fā)病率。美國(guó)一項(xiàng)納入一萬余名早產(chǎn)兒的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親應(yīng)用完整或部分療程的ACS可降低早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率及死亡率，但沒有降低BPD的發(fā)生率[22]，與本研究結(jié)果不一致。分析原因可能與醫(yī)療水平及妊娠管理方式的不同有關(guān)。出生后使用PS治療、改善營(yíng)養(yǎng)和通氣策略等可極大地改變產(chǎn)前處于炎癥環(huán)境中的早產(chǎn)兒的預(yù)后[23]，改善早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生情況。產(chǎn)婦產(chǎn)前炎癥和ACS類藥物的相互作用，可以同時(shí)降低NRDS、呼吸衰竭等短期并發(fā)癥和BPD等長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生率[24]，這與本研究結(jié)論一致。

表4 三組早產(chǎn)兒感染指標(biāo)及合并癥比較 Tab.4 Comparison of infection indicators and comorbidities between the three groups of preterm infants

盡管ACS成功降低了早產(chǎn)兒的短期呼吸系統(tǒng)發(fā)病率和死亡率，然而有報(bào)道顯示，ACS可導(dǎo)致早產(chǎn)兒感染率、死亡率增加以及產(chǎn)婦感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。一項(xiàng)研究分析表明，ACS的干預(yù)增加了早產(chǎn)兒嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)[26]。這可能與醫(yī)療水平欠發(fā)達(dá)地區(qū)的產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)健康水平以及研究對(duì)象醫(yī)療條件水平的差異有關(guān)，使得產(chǎn)婦以及早產(chǎn)兒發(fā)生感染可能性增加[27]。本研究結(jié)果表明，使用地塞米松未造成HCA產(chǎn)婦感染加重，也沒有引起早產(chǎn)兒感染性疾病發(fā)生率升高。兩項(xiàng)Meta分析的結(jié)果均顯示，在孕婦產(chǎn)前發(fā)生HCA的情況下，應(yīng)用ACS可以降低新生兒死亡率及感染等情況發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]，這與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，產(chǎn)婦應(yīng)用地塞米松治療對(duì)HCA暴露的早產(chǎn)兒的早期呼吸功能有保護(hù)作用，可降低呼吸衰竭、NRDS、BPD的發(fā)病率，且不會(huì)增加早產(chǎn)兒感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究局限性在于為單中心小樣本研究，研究結(jié)果需更大樣本量的多中心研究證實(shí)；其次未把未存活早產(chǎn)兒及其死亡原因納入分析，有增加結(jié)果的假陽(yáng)性率的可能。上述相關(guān)因素待日后進(jìn)一步研究論證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：?jiǎn)稳舯?、孫啟斌、王黛婧、侯雨陽(yáng)參與了研究設(shè)計(jì)；孫啟斌、單若冰參與了論文的寫作和修改。所有的作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed bySHANRuobing,SUNQibin,WANGDaijing, andHOUYuyang.The manuscript was drafted and revised bySUNQibinandSHANRuobing.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.