(青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東 青島 266003)

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征。目前相關(guān)研究表明，HUA是心腦血管疾病、慢性腎臟疾病、代謝綜合征等多種疾病的獨立危險因素[1-2]。近年來，隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活方式的改變，HUA的患病率呈明顯上升的趨勢[3-4]，并且HUA的患病人群逐漸年輕化[4]。既往研究證明，HUA和胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)[5-6]。IR導(dǎo)致的高胰島素血癥會減少腎臟的尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸升高[7]。最近，許多研究提出將三酰甘油葡萄糖(TyG)指數(shù)作為IR的可靠指標(biāo)。TyG指數(shù)具有易獲得、計算簡單的優(yōu)勢，因此在臨床中應(yīng)用性更強[8-11]。TyG指數(shù)對2型糖尿病、高血壓、冠狀動脈硬化及腫瘤等多種疾病均有預(yù)測價值[12-15]。目前關(guān)于TyG指數(shù)對HUA預(yù)測價值的相關(guān)性研究報道較少，而且研究對象多集中于中老年人群[16-18]，針對青年人群的相關(guān)研究尚未見報道。本研究通過分析青年人群中TyG指數(shù)與HUA的相關(guān)性，探尋對青年人群HUA有預(yù)測價值的指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2004、2009及2014年開展的山東沿海地區(qū)居民HUA和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查中研究對象的臨床相關(guān)資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝臟、腎臟或心臟病病史者；繼發(fā)性HUA者。最終納入研究對象共5 203例，其中男2 506例，女2 697例。

1.2 研究方法

根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》中的標(biāo)準(zhǔn)[19]，將研究對象按照血清中尿酸水平分為HUA組(582例)和尿酸正常組(4 621例)，對兩組研究對象的TyG指數(shù)及其他生化指標(biāo)進行比較。根據(jù)TyG指數(shù)將研究對象以四分位數(shù)法分為4組，分別為Q1(TyG指數(shù)5.900～7.793)組(1 392例)、Q2(TyG指數(shù)7.794～8.205)組(1 329例)、Q3(TyG指數(shù)8.206～8.697)組(1 275例)、Q4(TyG指數(shù)8.698～12.040)(1 207例)，比較4組研究對象的血尿酸水平和HUA患病率的差異。進一步按照性別將研究對象分為男性組(2 506例)和女性組(2 697例)，每一組再按照TyG指數(shù)水平以四分位數(shù)法分為4個亞組(Q1、Q2、Q3、Q4亞組)，比較每組中4個亞組間血尿酸水平和HUA患病率的差異。進一步按照研究對象的不同糖代謝狀態(tài)，分為血糖正常組(4 926例)、糖尿病前期組(154例)及糖尿病組(123例)，每一組再按照血清中尿酸水平分為HUA亞組和尿酸正常亞組，比較每組中兩個亞組之間的TyG指數(shù)水平差異。最后，進行TyG指數(shù)與HUA的相關(guān)性分析。

HUA定義為空腹血尿酸>420 μmol/L(成年人，不分男性、女性)[19]。高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》中的標(biāo)準(zhǔn)[20]。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[21]將研究對象分為正常血糖組、糖尿病前期(包括空腹血糖受損和糖耐量異常)組以及糖尿病組3組。TyG指數(shù)=ln[空腹TG×FPG/2][11]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基本資料比較

HUA組的BMI、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平、TyG指數(shù)以及男性、吸煙、飲酒所占比例均顯著高于尿酸正常組(t=10.678～20.662，χ2=144.705～647.940，P<0.05)；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和eGFR顯著低于尿酸正常組(t=-9.240、-7.394，P<0.05)。見表1。

2.2 不同TyG指數(shù)水平下研究對象的血尿酸水平和HUA患病率的差異

將所有研究對象按照TyG指數(shù)分組后，Q1～Q4組的平均血尿酸水平分別為(270.73±77.44)、(283.14±78.62)、(311.91±88.76)、(360.73±100.57)μmol/L，各組間比較差異具有顯著性(F=312.832，P<0.05)，各組間兩兩比較差異均有顯著性(P<0.05)。Q1～Q4組HUA的患病率分別為4.6%、5.3%、11.8%、25.6%，組間比較差異有顯著性(χ2=343.314，P<0.05)。將研究對象按照性別分組后，男性組Q1～Q4亞組的平均血尿酸水平分別為(333.57±75.56)、(337.48±73.85)、(359.15±81.58)、(391.01±90.45)μmol/L，組間比較差異有顯著意義(F=79.003，P<0.05)，除Q1 與 Q2亞組外，其余亞組兩兩比較差異有顯著性(P<0.05)；男性組Q1～Q4亞組的HUA患病率分別為13.0%、12.9%、21.5%、33.7%，組間比較差異具有顯著意義(χ2=129.230，P<0.05)。女性組Q1～Q4亞組的平均血尿酸水平分別為(240.93±58.10)、(248.89±60.06)、(258.93±62.82)、(286.53±84.31)μmol/L，組間比較差異有顯著性(F=53.930，P<0.05)，各組間兩兩比較差異均有顯著性(P<0.05)；女性組Q1～Q4亞組的HUA患病率分別為0.6%、0.6%、1.0%、5.9%，組間比較差異有顯著性(χ2=70.979，P<0.05)。

表1 HUA組和尿酸正常組的基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between HUA group and normal uric acid group

2.3 不同糖代謝狀態(tài)下HUA亞組與尿酸正常亞組的TyG指數(shù)水平的差異

血糖正常組中尿酸正常亞組和HUA亞組的TyG指數(shù)分別為8.14±0.63、8.71±0.80，兩亞組的TyG指數(shù)比較差異具有顯著性(t=-15.803，P<0.05)。糖尿病前期組中尿酸正常亞組和HUA亞組的TyG指數(shù)分別為8.27±0.82、8.90±0.66，兩亞組的TyG指數(shù)比較差異有顯著性(t=-2.543，P<0.05)。在糖尿病組中，尿酸正常亞組和HUA亞組的TyG指數(shù)分別為9.58±0.91、9.69±0.88，兩亞組的TyG指數(shù)比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.4 TyG指數(shù)及TyG指數(shù)四分位分組與HUA的Logistic回歸分析及亞組分析

在糖尿病前期組中，以TyG指數(shù)為自變量，以是否患HUA為因變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TyG指數(shù)是HUA的危險因素(OR=2.016，95%CI=1.211～3.356)。但是在調(diào)整了年齡、性別后，TyG指數(shù)不是HUA的獨立危險因素(OR=1.478，95%CI=0.863～2.532)。因糖尿病前期組有研究對象154例，按照TyG指數(shù)水平以四分位數(shù)法再分為4個亞組(Q1、Q2、Q3、Q4亞組)后，Q1亞組僅5例，Q2亞組僅12例，因此未在糖尿病前期組研究對象中進行TyG指數(shù)四分位分組與HUA的Logistic回歸分析。在血糖正常組中進行Logistic回歸分析顯示，在未調(diào)整混雜因素的模型中，TyG指數(shù)每增加一個單位，HUA的患病風(fēng)險增加2.147倍(P<0.01)。調(diào)整了年齡、性別因素后，TyG指數(shù)每增加一個單位,HUA的患病風(fēng)險增加1.479倍(P<0.01)。綜合考慮單因素分析的結(jié)果和臨床經(jīng)驗，將年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、既往高血壓及高血脂、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、eGFR等變量納入Logistic回歸分析，全面調(diào)整后，TyG指數(shù)每增加一個單位,HUA患病風(fēng)險增高42.2%(P=0.01)。所有研究對象按照TyG指數(shù)進行分組后，在未調(diào)整混雜因素的模型中，Q3、Q4組研究對象的HUA患病率分別是Q1組的2.503、6.679倍(P<0.01)。在調(diào)整性別、年齡(模型1)后，Q3、Q4組的研究對象中HUA的患病率分別是Q1組的1.960、4.295倍(P<0.01)。在完全調(diào)整模型(模型2)中，Q4組對象HUA的患病風(fēng)險是Q1組的1.869倍 (P=0.002)。見表2。在血糖正常組中進行亞組分析，分別以性別、BMI、腹型肥胖為分層因素分成不同亞組，在每個亞組中，以TyG指數(shù)作為自變量，以是否患HUA為因變量進行Logistic回歸分析，除了分層因素外，模型的調(diào)整與表2中的模型2相同。結(jié)果顯示性別、BMI分組(以28為切點)以及是否腹型肥胖并未改變TyG指數(shù)對HUA的獨立影響。見表3。

2.5 血糖正常組TyG指數(shù)預(yù)測HUA的ROC曲線分析

在血糖正常組中，TyG指數(shù)預(yù)測HUA的曲線下面積為0.719(95%CI=0.694～0.743)。見圖1。閾值點TyG指數(shù)為8.426，此時預(yù)測的靈敏度和特異度分別為63.6%、71.1%,約登指數(shù)為0.347。

表2 血糖正常組TyG指數(shù)及TyG指數(shù)四分組與HUA關(guān)系的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis between TyG index, four groups of TyG index and HUA in normal blood glucose group

表3 血糖正常組TyG指數(shù)對HUA影響的亞組分析

圖1 血糖正常組TyG指數(shù)預(yù)測HUA的ROC曲線Fig.1 ROC curve of predicting HUA by TyG index in normal blood glucose group

3 討 論

HUA是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，是多系統(tǒng)受累的全身性疾病。HUA和IR密切相關(guān)[5-6]。目前臨床中評估IR的方法有多種，但都存在不同的局限性，如正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗，檢測費用昂貴且操作復(fù)雜，限制了其臨床廣泛應(yīng)用，IR的穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA-IR)指數(shù)需要血漿胰島素或C肽的檢測結(jié)果，而血漿胰島素或C肽測定價格昂貴，無法在基層地區(qū)進行以預(yù)防為目的大規(guī)模的疾病篩查。因此，臨床迫切需要易獲取、計算簡單且經(jīng)濟的指標(biāo)來對IR進行評估。目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，簡單且便于臨床應(yīng)用的TyG指數(shù)有望成為衡量IR的替代指標(biāo)[8-11]。TyG指數(shù)評估IR在靈敏度方面與正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗非常相似，可用于識別不同程度糖耐量及不同體質(zhì)量的受試者IR狀況[11]。一項納入30 291例研究對象的橫斷面研究通過對IR的3個替代指標(biāo)——TyG指數(shù)、三酰甘油/HDL-C比值以及IR的代謝評分進行比較后發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)更適合于識別代謝不良以及具有心血管疾病高風(fēng)險的人群[10]。既往研究已經(jīng)明確了HUA與IR之間具有相關(guān)性[7,22]，但涉及TyG指數(shù)與HUA之間的相關(guān)性分析較少[16-18]。針對中國東北地區(qū)6 466例受試者(平均年齡59.57歲)的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，TyG指數(shù)與HUA間存在正相關(guān)性[17]；一項對中國東部地區(qū)平均年齡(45.0±12.2)歲的常規(guī)體檢人群調(diào)查數(shù)據(jù)的分析也得出類似的結(jié)論[18]。本研究首次在青年人群中探討TyG指數(shù)與HUA的相關(guān)性。

本研究結(jié)果表明，在所有研究對象中，HUA組的TyG指數(shù)顯著高于尿酸正常組。將研究對象按照糖代謝狀態(tài)進行分組后，在血糖正常組及糖尿病前期組中，HUA亞組的TyG指數(shù)顯著高于尿酸正常亞組；在糖尿病組中HUA亞組和尿酸正常亞組之間的TyG指數(shù)差異無顯著性。其原因可能在于，TyG指數(shù)由三酰甘油及空腹血糖計算得來，糖尿病組經(jīng)降糖降脂等綜合治療后，大多數(shù)患者的三酰甘油及空腹血糖水平已經(jīng)達到較理想控制目標(biāo)，因而在糖尿病組中，HUA組與尿酸正常亞組之間TyG指數(shù)差異無顯著性。進一步的Logistic回歸分析顯示，經(jīng)全面調(diào)整后，血糖正常組TyG指數(shù)每增加一個單位，HUA的患病風(fēng)險增高42.2%；將TyG指數(shù)以四分位數(shù)法分組后，Q4組研究對象的HUA患病風(fēng)險是Q1組的1.869倍，提示在血糖正常的青年人群中，TyG指數(shù)是HUA的獨立危險因素。

目前，HUA與IR之間的相關(guān)機制尚不明確。研究顯示，IR導(dǎo)致的高胰島素血癥會減少腎臟的尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸升高[5]。YOO等[23]的研究表明，與IR相關(guān)的HUA可能是由腹型肥胖所引起的[16]。然而本項針對青年人群的研究結(jié)果顯示，在血糖正常組中，調(diào)整BMI等混雜因素后，Logistic回歸分析表明TyG指數(shù)及TyG指數(shù)四分位分組均為HUA的獨立危險因素。亞組分析顯示，在不同BMI、腹型肥胖亞組中，TyG指數(shù)均與HUA獨立相關(guān)。提示TyG指數(shù)與HUA之間存在獨立于肥胖的正相關(guān)關(guān)系，與SHI等[17]的研究結(jié)果一致。上述研究結(jié)果的差異可能與種族差異及研究人群的平均年齡、地區(qū)來源、肥胖及HUA的患病率、樣本量有關(guān)。ROC分析顯示，在山東沿海地區(qū)血糖正常的青年人群中，可將TyG指數(shù)作為HUA的預(yù)測指標(biāo)，閾值為8.426。

本研究人群為山東沿海地區(qū)青年人群，在其他地區(qū)、不同年齡段及合并癥人群中是否也存在TyG指數(shù)和HUA的獨立關(guān)系尚不能判定，還需要大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步探討。

綜上所述，在山東沿海地區(qū)血糖正常的青年人群中，TyG指數(shù)與HUA獨立相關(guān)，TyG指數(shù)可以作為一種經(jīng)濟有效的HUA的預(yù)測指標(biāo)，從而為HUA患者的早期預(yù)防和干預(yù)提供參考依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)(文件號QYFYWZLL25797)。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL25797), and all experimental protocols were carried out by following the Declaration of Helsinki. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻：楊敏、陳穎參與了研究設(shè)計；楊敏、張青、劉甜、程曉宇、孫瑞霞、李長貴、陳穎參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byYANGMinandCHENYing. The manuscript was drafted and revised byYANGMin,ZHANGQing,LIUTian,CHENGXiaoyu,SUNRuixia,LIChanggui, andCHENYing. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.