艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定對(duì)瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏的影響

侯彥深，齊國(guó)強(qiáng)

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆烏魯木齊市第一人民醫(yī)院麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011）

0 引言

瑞芬太尼是一種阿片類(lèi)麻醉鎮(zhèn)痛劑，具有起效快、作用時(shí)間可控以及恢復(fù)快等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用較為廣泛［1］，但停藥后其鎮(zhèn)痛作用迅速消失，可誘發(fā)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏［2］，臨床常需要其他藥物來(lái)預(yù)防或抑制痛覺(jué)過(guò)敏。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）是一種新型高選擇性的α2受體激動(dòng)藥，主要作用于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮作用［3］。有研究報(bào)道，右美托咪定與小劑量氯胺酮在一定程度上可以預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏［4］。但右美托咪定聯(lián)合小劑量艾司氯胺酮預(yù)防瑞芬太尼痛覺(jué)過(guò)敏報(bào)道尚少，本研究旨在探討這兩種藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的預(yù)防效果，為臨床用藥提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書(shū)。擇期行肺癌根治術(shù)患者 80 例，年齡 53—70 歲，ASA Ⅰ~Ⅱ級(jí)，BMI 18~25，無(wú)高血壓、心血管疾病史，無(wú)癲癇、精神疾病病史，無(wú)肝腎功能不全、酗酒、藥物成癮史。

1.2 麻醉方法

麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚1.5~2.0 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，置入雙腔支氣管導(dǎo)管，行機(jī)械通氣，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)，使PETCO2為4.00~4.67 kPa；術(shù)中以瑞芬太尼、丙泊酚、羅庫(kù)溴銨、七氟醚維持麻醉，使BIS為40~55。

1.3 分組及給藥

采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為4 組。A 組為對(duì)照組，靜注生理鹽水；B組為艾司氯胺酮組，靜注艾司氯胺酮；C組為右美托咪定組，泵注右美托咪定；D組為艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定組，靜注艾司氯胺酮并泵注右美托咪定。艾司氯胺酮用0.9%的氯化鈉注射液稀釋至50 mg/（10 mL），按0.4 mg/kg靜脈注射；右美托咪定用0.9%的氯化鈉注射液稀釋至200 μg/（50 mL），麻醉誘導(dǎo)前以1 μg/kg 的初始劑量緩慢泵注15 min，然后以0.4 μg/（kg·h）的速度泵至手術(shù)結(jié)束前40 min。

1.4 鎮(zhèn)痛方法

術(shù)后采用病人自控靜脈鎮(zhèn)痛，參數(shù)設(shè)置：負(fù)荷劑量 5 mL，持續(xù)劑量 2 mL/h，PCA 量 1 mL，鎖定時(shí)間15 min。鎮(zhèn)痛藥液：枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg加生理鹽水至100 mL。

1.5 觀察與記錄

記錄4 組患者手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)畢恢復(fù)情況（蘇醒時(shí)間為停止異丙酚即刻至BIS 到70 的時(shí)間；拔管時(shí)間為停止異丙酚即刻至患者能抬頭5 s、睜眼及自主呼吸恢復(fù)、吸空氣SPO2大于95%、肌力恢復(fù)Ⅳ級(jí)，拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間），術(shù)后0.5 h，1 h，2 h，4 h，24 h的 VAS 評(píng)分，術(shù)后 24 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛藥用量，術(shù)后 24 h 內(nèi)PCA自控按壓次數(shù)，及術(shù)后頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、幻覺(jué)、噩夢(mèng)、復(fù)視等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 視覺(jué)模擬評(píng)分

患者根據(jù)檢測(cè)時(shí)自己感覺(jué)的疼痛程度，移動(dòng)標(biāo)尺（0~10）表示疼痛強(qiáng)度。0 分表示無(wú)痛；1~3 分表示輕度疼痛，術(shù)后靜臥時(shí)無(wú)痛，活動(dòng)、咳嗽或深呼吸時(shí)伴有輕痛；4~6分表示中度疼痛，術(shù)后靜臥時(shí)感微痛，咳嗽或深呼吸時(shí)疼痛加重；7~9 分表示重度疼痛，術(shù)后靜臥時(shí)持續(xù)疼痛，咳嗽或活動(dòng)時(shí)疼痛難忍；10分表示劇烈疼痛。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

4組患者年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見(jiàn)表1），4 組患者手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)畢恢復(fù)情況（蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見(jiàn)表2）；術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛藥用量、術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)的比較，A 組與B，C，D 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），B 組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），D 組與A，B，C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表2）；4 組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS 評(píng)分的比較，A 組與 B，C，D 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），B 組與C 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D 組與A，B，C 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表3）；4 組患者術(shù)后均未發(fā)生幻覺(jué)、噩夢(mèng)、復(fù)視等不良反應(yīng)，4 組患者術(shù)后頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見(jiàn)表4）。

表1 4組患者一般情況的比較（）

表1 4組患者一般情況的比較（）

組別A組B組C組D組F P年齡/歲65±6.9 64.9±7.1 65.3±7.5 66.1±8.9 0.092 0.964身高/cm 167.1±8.3 168.6±8.2 167.6±7.1 168.2±7.1 0.153 0.928體質(zhì)量/kg 64.9±8.3 67.1±10.5 63.6±8.9 65.7±8.3 0.539 0.657體質(zhì)量指數(shù)/（kg·m-2）23.2±1.2 23.5±1.8 22.5±1.5 23.1±1.6 1.297 0.282

表2 4組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥用量、術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)的比較（）

表2 4組患者手術(shù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥用量、術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)的比較（）

組別A組B組C組D組F P手術(shù)時(shí)間/min 153.1±27.2 146.6±24.2 154.9±34.9 159.2±43.7 0.494 0.688出血量/mL 151.7±29.4 157.5±23.7 157.6±17.3 159.5±25.3 0.385 0.764蘇醒時(shí)間/min 29.2±4.8 28.8±4.5 27.9±3.7 28.8±4.4 0.346 0.792拔管時(shí)間/min 35.6±4.2 34.1±4.4 33.3±3.4 34.3±4.7 0.576 0.632鎮(zhèn)痛藥用量/mL 61.5±6.6 56.5±4.1 55.9±3.2 50.5±2.4 12.987 0.000按壓次數(shù)/次13.5±6.7 8.5±4.1 8.2±3.2 2.4±2.4 12.987 0.000

表3 4組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分的比較（）

表3 4組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分的比較（）

組別A組B組C組D組T1 T2 T3 T4 T5 F P 4.1±1.1 3.2±1.0 3.3±1.1 2.1±0.8 14.717 0.000 4.1±1.3 3.1±0.9 3.4±1.0 1.6±1.1 19.489 0.000 4.4±1.2 3.2±1.0 3.2±1.1 1.4±0.9 28.369 0.000 4.2±1.3 3.3±0.9 3.4±0.9 1.6±1.1 22.335 0.000 4.4±1.3 3.2±0.9 3.3±1.4 1.7±0.9 19.769 0.000

表4 4組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

阿片類(lèi)藥物麻醉后產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制尚不明確，有研究報(bào)道瑞芬太尼能直接激活人類(lèi)NMDA受體并可刺激NMDA 受體的不同亞型（NR1A/2A，NR1A/2B）［5］。瑞芬太尼通過(guò)激活阿片受體增強(qiáng)NMDA受體激活后的跨膜電流，使NMDA受體的亞基組合發(fā)生改變，NR2B 亞基所占比例增加［6］。右美托咪定是高效和高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，主要作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)興奮作用。

大量研究證明氯胺酮可有效預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，效果確切，術(shù)前給予氯胺酮0.6 mg/kg 可以達(dá)到滿意的預(yù)防瑞芬太尼術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的效果［7］。本研究結(jié)果顯示，B，C，D 組與 A 組相比，術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛藥用量減少，術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)減少，術(shù)后VAS 評(píng)分較低，本研究結(jié)果表明艾司氯胺酮與右美托咪定都能夠有效抑制瑞芬太尼麻醉后的痛覺(jué)過(guò)敏。研究表明，拮抗NMDA受體可減輕中樞敏感化，抑制“阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏”。艾司氯胺酮可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA 受體，抑制NMDA 的激活，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；艾司氯胺酮尚能作用于外周阿片受體而發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用［8］，這可能是艾司氯胺酮抑制瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制。右美托咪定可抑制NMDA 受體突觸后電位，使其興奮性降低，從而抑制A 和C 初級(jí)纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，使得患者切口傷害性刺激信號(hào)傳入減少；通過(guò)興奮突觸前和突觸后α2受體，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，引起神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化，抑制痛覺(jué)神經(jīng)元的興奮性，作用于藍(lán)斑、下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，抑制傷害性炎性遞質(zhì)的傳遞。DEX 還可以抑制脊髓NMDA 受體NR2B 亞型的酪氨酸磷酸化預(yù)防瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏［9］。

本研究結(jié)果顯示，小劑量艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定抑制瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，其可能的機(jī)制是右美托咪定是α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可降低交感張力和舒張血管，有中樞性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，與艾司氯胺酮合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步緩解癥狀，并能減少艾司氯胺酮用量和不良反應(yīng)。陳琴等［10］研究發(fā)現(xiàn)，小劑量氯胺酮聯(lián)合右美托咪定可以互相彌補(bǔ)不足，維持患者生命體征的穩(wěn)定，能更有效地抑制痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)作用互補(bǔ)，互相協(xié)同。

本研究結(jié)果顯示，小劑量艾司氯胺酮和右美托咪定的使用不影響術(shù)后蘇醒、不增加術(shù)后不良反應(yīng)，且艾司氯胺酮的使用并沒(méi)有幻覺(jué)、復(fù)視、噩夢(mèng)的發(fā)生，已有研究認(rèn)為小劑量氯胺酮對(duì)瑞芬太尼麻醉后痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)有一定預(yù)防作用，且無(wú)明顯較大劑量使用后的不良反應(yīng)。艾司氯胺酮有惡心、嘔吐、血流動(dòng)力學(xué)改變及精神異常等不良反應(yīng)，一般出現(xiàn)在大劑量使用的情況下，本研究中使用小劑量艾司氯胺酮，未引起明顯惡心、嘔吐等副反應(yīng)。劉乃和等［11］研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注射小劑量氯胺酮或右美托咪定均可對(duì)瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏起到一定的預(yù)防作用，且不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究表明小劑量艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定用于瑞芬太尼麻醉，可有效減少術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，且不影響患者術(shù)后蘇醒，不增加術(shù)后不良反應(yīng)，用于預(yù)防瑞芬太尼麻醉后術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏是安全有效的。