基于Meta分析構(gòu)建ICU獲得性衰弱風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

劉楊，羅健，劉苗，周興婷，丁韞晗，胡夢(mèng)陽(yáng)，孟瑩瑩

ICU獲得性衰弱(Intensive Care Unit Acquired Weakness，ICUAW)因其發(fā)生快且發(fā)病率高(25%～74%)[1]，已成為嚴(yán)重影響患者疾病預(yù)后和生活質(zhì)量的重要原因[2]。對(duì)于患者，ICUAW延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加照護(hù)者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。從護(hù)理角度看，ICUAW增加護(hù)理難度，導(dǎo)致護(hù)理重心偏移；從醫(yī)院管理角度看，ICUAW降低周轉(zhuǎn)率，增加護(hù)理成本，影響醫(yī)院運(yùn)營(yíng)效率。近年來(lái)，數(shù)學(xué)模型因其更為客觀的優(yōu)勢(shì)被越來(lái)越多地用于疾病的預(yù)測(cè)和診斷。但現(xiàn)有ICUAW預(yù)測(cè)模型存在建模樣本量不足、預(yù)測(cè)因子選擇不當(dāng)、模型缺乏驗(yàn)證等問(wèn)題[4]。因此，本研究擬基于Meta分析構(gòu)建新的預(yù)測(cè)模型，為早期預(yù)測(cè)ICUAW危險(xiǎn)人群提供有效工具。

1 資料與方法

1.1Meta分析

1.1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①人群年齡≥15歲；②研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；③ICUAW的診斷方法為醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)量表(Medical Research Council，MRC)[5]或電生理檢測(cè)(包括神經(jīng)診斷、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo))或組織學(xué)檢查；④數(shù)據(jù)完整，能獲得比值比(OR)及95%CI；⑤語(yǔ)種為中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在神經(jīng)肌肉疾病，或可能導(dǎo)致神經(jīng)肌肉障礙的疾病；②統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③無(wú)法獲得原文的文獻(xiàn)；④紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分[6]<5分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.1.2檢索策略 采用主題詞與自由詞相結(jié)合，并輔以文獻(xiàn)追溯等方法，檢索PubMed，Web of Science，Cochrane，Embase，中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為危重癥，重癥監(jiān)護(hù)室，重癥監(jiān)護(hù)病房；衰弱，肌無(wú)力，虛弱，神經(jīng)病，肌病，神經(jīng)肌病；危險(xiǎn)因素，影響因素，相關(guān)因素。英文檢索詞為weakness，paresis，neuropathy，polyneuropathy，myopathy，polyneuromyo-pathy，neuromuscular dysfunction，neuromuscular disorder；intensive care unit，ICU，intensive care，critical care，critical illness，critically ill；risk factor。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年2月2日。

1.1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 2名研究者嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，并請(qǐng)研究生導(dǎo)師對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)進(jìn)行判定。

1.1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者采用NOS對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果有爭(zhēng)議處請(qǐng)導(dǎo)師判定。

1.2模型構(gòu)建 將Meta分析得到的危險(xiǎn)因素作為自變量，將ICUAW的發(fā)病率作為因變量。模型中各危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)β為Meta分析中對(duì)應(yīng)危險(xiǎn)因素OR值的自然對(duì)數(shù)，計(jì)算公式β=ln(OR)。常數(shù)項(xiàng)α為某時(shí)段ICUAW發(fā)病率與未發(fā)病率比值的自然對(duì)數(shù)，計(jì)算公式α=ln(P/1-P)。ICUAW預(yù)測(cè)模型的對(duì)數(shù)函數(shù)為logit(P)=α+β1X1+β2X2+β3X3+......+βnXn，Xn表示第n個(gè)危險(xiǎn)因素，βn表示第n個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)[7]。

1.3模型驗(yàn)證 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥15歲，且ICU住院時(shí)間≥72 h；②意識(shí)清楚，能理解并配合進(jìn)行肌力測(cè)試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在神經(jīng)肌肉疾病，或可能導(dǎo)致神經(jīng)肌肉障礙的疾??；②隨時(shí)可能死亡者；③有四肢傷史，影響肌力測(cè)試的患者。2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究者，每日晨獨(dú)立對(duì)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行肌力測(cè)試。當(dāng)二者對(duì)同一患者評(píng)分一致時(shí)，對(duì)該患者下診斷；評(píng)分不一致時(shí)，請(qǐng)康復(fù)師裁定。使用自行設(shè)計(jì)的表格收集患者一般情況和Meta分析得出的ICUAW危險(xiǎn)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。若納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并量；若P≤0.1，I2>50%時(shí)，先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，判斷是否可用亞組分析合并統(tǒng)計(jì)量。若分析處理后，多個(gè)同類研究結(jié)果仍有異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并量。為保證Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，文獻(xiàn)數(shù)量<3的危險(xiǎn)因素不進(jìn)行分析。使用SPSS25.0軟件繪制ROC曲線下面積。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入29篇[8-36]文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2重癥患者并發(fā)ICUAW的危險(xiǎn)因素

2.2.1一般資料 7篇[12，15，23，30-31，35-36]文獻(xiàn)報(bào)道年齡是ICUAW的危險(xiǎn)因素。4篇[9，25，28，36]文獻(xiàn)報(bào)道女性發(fā)生ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)更高。5篇[10，25，30-31，34]文獻(xiàn)報(bào)道了高血糖與ICUAW的關(guān)系，各研究間異質(zhì)性較大(I2=88%)，排除人群異質(zhì)性較大的1篇[31]后，顯示高血糖是發(fā)生ICUAW的危險(xiǎn)因素。4篇[24，26-27，35]文獻(xiàn)報(bào)道了乳酸水平與ICUAW的關(guān)系，尚不能確定乳酸是ICUAW的危險(xiǎn)因素[OR=3.16，95%CI(1.36，7.36)，P<0.01，I2=75%]。3篇[24，30，36]討論了ICU住院時(shí)長(zhǎng)對(duì)ICUAW的影響，結(jié)果尚不能說(shuō)明兩者間的關(guān)系[OR=1.91，95%CI(0.85，4.27)，I2=85%]。各危險(xiǎn)因素效應(yīng)值見(jiàn)表2。

表2 納入模型的危險(xiǎn)因素、效應(yīng)值及對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)

2.2.2疾病因素 8篇[10，14，18，23-24，33-35]文獻(xiàn)報(bào)告了APACHE評(píng)分與ICUAW的關(guān)系，排除2篇[14，18]納入人群異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)(納入的人群均是膿毒血癥患者，會(huì)導(dǎo)致APACHE評(píng)分偏高)，結(jié)果顯示APACHE評(píng)分越高，發(fā)生ICUAW的概率越大；5篇[13，16，23，25，32]文獻(xiàn)報(bào)道了休克對(duì)ICUAW的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2=0%)，提示休克患者并發(fā)ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)更高；6篇[13，24-27，30]文獻(xiàn)報(bào)道了MODS與ICUAW的關(guān)系，結(jié)果提示MODS是ICUAW的危險(xiǎn)因素；11篇[13，17，23，25，27-31，34，36]報(bào)道膿毒血癥/全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是ICUAW的危險(xiǎn)因素。各危險(xiǎn)因素效應(yīng)值見(jiàn)表2。

2.2.3藥物治療因素 固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肌肉阻滯劑[8，13，25，28，35][OR=2.13，95%CI(1.66，2.74)，P<0.01，I2=8%]和血管活性藥物[16，20，29][OR=3.71，95%CI(2.20，6.23)，P<0.01，I2=46%]；隨機(jī)效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，6篇[9，17，25-27，30]文獻(xiàn)報(bào)道使用皮質(zhì)類固醇藥物與發(fā)生ICUAW的關(guān)系，各研究間異質(zhì)性較大[OR=3.70，95%CI(1.93，7.08)，P<0.01，I2=75%]，尚不能確定使用皮質(zhì)類固醇藥物是ICUAW的危險(xiǎn)因素。

2.2.4輔助治療因素 3篇[8，26-27]文獻(xiàn)提及了腎臟替代治療對(duì)ICUAW的影響，排除結(jié)局測(cè)量方法不同的1篇[8]后，顯示行腎臟替代療法的患者發(fā)生ICUAW的概率更高。3篇[8，21，28]文獻(xiàn)提及腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)ICUAW的影響，Meta分析結(jié)果顯示，腸外營(yíng)養(yǎng)不是ICUAW的危險(xiǎn)因素[OR=1.39，95%CI(0.41，4.67)，I2=68%]。13篇[9，17-18，20，22，27-32，35]文獻(xiàn)討論了機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)與ICUAW的關(guān)系，但各研究間異質(zhì)性較大(I2=87%)。敏感性分析顯示，排除樣本量較小的1篇[22]后，異質(zhì)性無(wú)明顯變化(I2=82%)，排除1篇[18]人群異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后，各研究間的差異依舊較大(I2=84%)。同時(shí)排除以上2篇[18，22]后，對(duì)剩余的11篇按前瞻性研究和回顧性研究進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=34%、0%)，結(jié)果顯示兩亞組[OR=1.11，95%CI(1.09，1.13)，P<0.01；OR=3.35，95%CI(2.21，5.08)，P<0.01]與總體效應(yīng)值一致[OR=1.13，95%CI(1.06，1.21)，P<0.01，I2=87%]，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，機(jī)械通氣是ICUAW的危險(xiǎn)因素。各危險(xiǎn)因素效應(yīng)值詳見(jiàn)表2。

2.3模型驗(yàn)證結(jié)果 本研究共收集了137例ICU患者，根據(jù)MRC診斷，其中43例(31.39%)發(fā)生了ICUAW。則α=ln[0.3139/(1-0.3139)]=-0.781。ICUAW初始模型為logit(P)=-0.781+0.039X1+0.077X2+0.940X3+0.122X4+0.971X6+0.756X7+1.311X8+1.308X9+0.747X10+0.626X11+1.973X12。自變量賦值：女性=0，男性=1；年齡原值輸入；空腹血糖<7 mmol/L=0，≥7 mmol/L=1；APACHE原值輸入；無(wú)休克=0，休克=1；無(wú)膿毒血癥=0，膿毒血癥=1；機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)原值輸入；未使用神經(jīng)肌肉阻滯劑=0，使用=1；未使用皮質(zhì)類固醇=0，使用=1；未使用血管活性藥=0，使用=1；無(wú)腎臟替代治療=0，腎臟替代治療=1。因變量賦值：未發(fā)生ICUAW=0，發(fā)生ICUAW=1。ICUAW模型ROC曲線下面積為0.752，95%CI(0.672，0.833)。臨界值=0.998，此時(shí)敏感度=0.930，特異度=0.489。

3 討論

本研究構(gòu)建的ICUAW風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是在Meta分析基礎(chǔ)上建立的，既可避免數(shù)據(jù)缺失，又可以提供充足的樣本量，彌補(bǔ)logistic回歸模型對(duì)小樣本量的不穩(wěn)定性。

3.1ICUAW的危險(xiǎn)因素

3.1.1患者年齡和性別 本研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡和高血糖狀態(tài)是ICUAW的危險(xiǎn)因素。年齡≥60歲的患者更易發(fā)生ICUAW[25]?？赡芘c老年患者肌肉蛋白合成減少而分解增加有關(guān)[37]。本研究發(fā)現(xiàn)女性更易發(fā)生ICUAW，可能由于男性和女性患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)差異，也可能與女性肌肉力量在生理上低于男性有關(guān)[9]。

3.1.2高血糖 高血糖可引起外周神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘，軸突變性等病理改變，肌肉由于失神經(jīng)支配出現(xiàn)衰弱[38]。此外，高血糖可引起氧化自由基產(chǎn)生過(guò)多，損傷線粒體，而線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能改變導(dǎo)致的能量代謝紊亂是ICUAW的病理生理機(jī)制之一[37]。對(duì)于無(wú)肝腦腎等疾病的老年患者，應(yīng)注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，盡量補(bǔ)足優(yōu)質(zhì)蛋白，密切監(jiān)測(cè)血糖，防止應(yīng)激等因素引起血糖升高。

3.1.3休克、膿毒血癥、APACHE 肌肉收縮依賴鈣離子的嚴(yán)格調(diào)控，休克時(shí)無(wú)氧代謝產(chǎn)物增加，細(xì)胞外液滲透壓改變，可引起鈣離子通道和Ca+-ATP酶的破壞，導(dǎo)致肌肉收縮功能紊亂。其次，休克時(shí)微循環(huán)障礙，線粒體有氧呼吸減弱，發(fā)生ICUAW的幾率增加[37]；據(jù)報(bào)道，超過(guò)70%的膿毒血癥患者會(huì)發(fā)展為ICUAW[39]。膿毒血癥可引起線粒體功能障礙，骨骼肌活檢中三磷酸腺苷水平降低，組織中自由基產(chǎn)生過(guò)多，導(dǎo)致肌肉萎縮[39]。APACHE是用于評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的量表，評(píng)分越高，提示疾病越嚴(yán)重。APACHE評(píng)分≥8分的患者發(fā)生ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)是APACHE評(píng)分<8的1.768倍[25]。

3.1.4機(jī)械通氣和腎臟替代治療 機(jī)械通氣時(shí)間與ICUAW發(fā)生率成正相關(guān)[40]。在機(jī)械通氣5～7 d的患者中，ICUAW發(fā)病率為26%～65%，機(jī)械通氣≥10 d患者ICUAW的發(fā)病率達(dá)67%[2]。工作中應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)耐饽Ｊ?，把握好拔管時(shí)機(jī)。腎臟替代治療致病機(jī)制可能是持續(xù)透析導(dǎo)致磷酸鹽消耗而引起肌無(wú)力[41]。

3.1.5皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)肌肉阻滯劑、血管活性藥物 皮質(zhì)類固醇是危重癥患者治療的重要手段，它的積累量被證明與ICUAW的發(fā)生有著重要聯(lián)系[42]。其通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成，增加骨骼肌代謝，促進(jìn)糖代謝，導(dǎo)致ICUAW發(fā)生。然而小劑量和短程治療不僅不增加ICUAW風(fēng)險(xiǎn)，還可改善患者預(yù)后[42]，因此應(yīng)權(quán)衡利弊決定用藥方案，加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期大劑量使用類固醇患者的肌力評(píng)估。神經(jīng)肌肉阻滯劑可阻斷神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合，抑制肌肉收縮，同時(shí)增加了患者絕對(duì)制動(dòng)時(shí)間，引起肌肉廢用性萎縮。骨骼肌上存在的β-腎上腺素受體容易受到腎上腺素能藥物對(duì)骨骼肌細(xì)胞的毒性作用影響[43]。兒茶酚胺類藥物可通過(guò)抑制胰島素分泌，升高外周血糖，從而增加ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2模型的預(yù)測(cè)性能 本研究顯示，類固醇藥物的使用與ICUAW的關(guān)系尚不明確，但大多研究認(rèn)為其在評(píng)估ICUAW方面有重要價(jià)值，因此本模型中依舊納入了該因素。MODS臨床發(fā)生較晚，不能起到早期預(yù)測(cè)的目的，與本研究目的相悖，因此不將MODS納入模型；且當(dāng)患者出現(xiàn)MODS時(shí)，提示患者狀況極差隨時(shí)可能死亡，而這類患者屬于排除人群。通過(guò)ICUAW預(yù)測(cè)模型可判斷患者發(fā)生ICUAW的概率。本研究結(jié)果提示，當(dāng)模型預(yù)測(cè)發(fā)病率P≥99.80%時(shí)，可認(rèn)為該患者存在ICUAW；模型ROC曲線下面積為0.752，提示模型診斷ICUAW的準(zhǔn)確度為75.2%。

4 小結(jié)

本研究基于Meta分析開(kāi)發(fā)的ICU獲得性衰弱風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型共納入了11個(gè)危險(xiǎn)因子，包括年齡、APACHE、休克、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、膿毒血癥、神經(jīng)肌肉阻滯劑、血管活性藥物、皮質(zhì)類固醇、性別、高血糖、腎臟替代治療，ICUAW的評(píng)估和預(yù)防應(yīng)從多方面考慮。經(jīng)驗(yàn)證，本模型具有較好的區(qū)分度，可作為早期預(yù)測(cè)患者發(fā)生ICUAW的工具。下一步仍需要收集大樣本對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證校準(zhǔn)，進(jìn)一步改進(jìn)模型預(yù)測(cè)性能。