腦β- 淀粉樣蛋白PET 顯像模型分析對(duì)AD 與MCI 的診斷價(jià)值

李錦萍 伍清宇 查悅明 李建芳 秦露平 馬曉萌 萬(wàn)麒昌 程木華

阿爾茨海默?。ˋD）是以認(rèn)知功能障礙、進(jìn)行性記憶力減退為核心的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其起病隱匿，病理變化的出現(xiàn)早于臨床癥狀，確診時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)往往已有不可逆損傷。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是衰老和癡呆的臨界狀態(tài)，為AD 前驅(qū)期，MCI 患者是進(jìn)展為AD 的高危人群。研究顯示MCI 的發(fā)病率約為21.0%，每年約有66.7%的AD 患者由MCI 患者轉(zhuǎn)化而來(lái)。相關(guān)研究顯示，β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過(guò)量聚集是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。此外，以Aβ 沉積作為生物標(biāo)志物是潛在進(jìn)展為AD 的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。目前治療AD 的藥物療效不理想，新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.7%。因此應(yīng)用PET 顯像模型分析早期發(fā)現(xiàn)Aβ 沉積有助于識(shí)別MCI 患者中潛在的AD 者，從而能對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性、針對(duì)性治療，以延緩乃至阻斷其向AD 轉(zhuǎn)化。顯像劑F-AV-45 因其良好的淀粉結(jié)合親和力及較長(zhǎng)的半衰期而被廣泛應(yīng)用，通過(guò)與Aβ 特異性結(jié)合達(dá)到診斷目的，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)觀察大腦神經(jīng)Aβ 的沉積狀況。

F-AV-45 PET 圖像結(jié)果分析的常用方法有視覺(jué)分析、圖像處理后半定量和定量分析。視覺(jué)分析較為主觀，依賴于觀察者的經(jīng)驗(yàn)，正常和異常攝取值之間缺乏明確的界限。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（SUVR）半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ 結(jié)合時(shí)間不同等因素影響。因此，為了獲取更精確的Aβ 定量結(jié)合信息，學(xué)者們應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)模型分析以便更準(zhǔn)確地反映神經(jīng)受體結(jié)合情況。但是不同藥代動(dòng)力學(xué)模型設(shè)計(jì)原理不同，適用條件具有差異性，其中圖模型（Graphical plot）具有簡(jiǎn)單易行、計(jì)算高效等特性，其通過(guò)直線擬合的方法求解動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Logan 模型是圖模型中的一種，目前被廣泛應(yīng)用于對(duì)神經(jīng)受體PET 顯像進(jìn)行定量分析的算法中，適用于可逆性神經(jīng)受體成像，被應(yīng)用于多巴胺受體、多發(fā)性硬化、AD 等疾病的研究中。

目前，有關(guān)F-AV-45 PET 腦顯像應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)圖模型獲得更精確Aβ 定量結(jié)合信息的相關(guān)研究甚少。本研究組旨在探討F-AV-45 PET 顯像Logan 模型分析對(duì)AD 與MCI 的診斷價(jià)值，為FAV-45 PET 顯像分析在鑒別AD 與MCI 患者的藥代動(dòng)力學(xué)圖模型方面提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

前瞻性納入2020 年8 月至2021 年8 月在本院被診斷為AD 與MCI 的32 例患者。其中男20例、女12 例，年齡68（44～85）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD 與MCI 的診斷符合2011 年美國(guó)國(guó)家衰老研究所（NIA） 和AD 學(xué)會(huì)（AA） 制定的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011 年NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)）；②能夠接受FAV-45 PET 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中樞腫瘤性病變、頭部外傷史等；②既往對(duì)F-AV-45 過(guò)敏；③近1 個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)。本研究獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：中大附三醫(yī)倫［2020］02-136-01），所有受試者簽署了知情同意書。

二、方 法

1.F-AV-45 顯像劑制備

參照文獻(xiàn)［8］方法，采用回旋加速器制備的放射性核素F（廣東安迪科正電子技術(shù)有限公司）和AV-45 進(jìn)行標(biāo)記，最終得到乙醇含量＜10%的F-AV-45 生理鹽水溶液，再用無(wú)菌濾膜過(guò)濾得到最后制劑，放化純度＞95%。制劑經(jīng)質(zhì)量控制分析合格后才供受試者靜脈注射使用。

2.F-AV-45 PET/CT 掃描方案

對(duì)所有患者進(jìn)行F-AV-45 PET/CT 掃描，檢查前患者需處于安靜狀態(tài)。靜脈注射F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT 掃 描（型 號(hào)Discovery Elite，美國(guó)GE 公司產(chǎn)）部位包括心臟和頭部。心臟掃描范圍：從心底至心尖；頭部掃描范圍：從顱底至顱頂。先行CT 體部顯像，采用智能電流、管電壓120 keV，轉(zhuǎn)速每360°為0.8 s，掃描層厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩陣512×512。于靜脈注射F-AV-45 后0、30、60 min 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集PET圖像，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)先采集心臟PET 圖像2 min，再采集頭部PET 圖像5 min。采用VUE Point FX 算法對(duì)頭部PET 圖像進(jìn)行重建，矩陣192×192，迭代子集24，迭代次數(shù)3，得到斷層圖像。

3.F-AV-45 PET/CT 圖像處理與分析

采用PET 圖像腦區(qū)半自動(dòng)切割法，整個(gè)處理過(guò)程在統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）12 軟件（https://github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美 國(guó)Mathworks 公司產(chǎn)）軟件中完成。

三、計(jì)算18F-AV-45 代謝率K 值

根據(jù)之前做的心室動(dòng)態(tài)顯像，計(jì)算出藥物經(jīng)過(guò)開(kāi)始的灌注峰之后基本以y ＝ax-b 的曲線下降，符合性較好。預(yù)實(shí)驗(yàn)采集5 個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)擬合曲線，曲線預(yù)測(cè)值與實(shí)際測(cè)量值的平均相對(duì)誤差為4.44%；若簡(jiǎn)化為采集3 個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)，則平均相對(duì)誤差為4.68%，相對(duì)于前者變化不大。鑒于遵循簡(jiǎn)化臨床工作的原則，選取步驟簡(jiǎn)單的3 個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)擬合。

采用藥代動(dòng)力學(xué)中常用的Logan 模型，通過(guò)3個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)，擬合曲線，計(jì)算代謝率K 值。代謝率K 值計(jì)算步驟如下：①通過(guò)測(cè)量得到心室中比活度；②通過(guò)測(cè)得的3 點(diǎn)擬合曲線作為輸入函數(shù)Cp（t）；③測(cè)量感興趣區(qū)域（ROI）的比活度，同樣擬合得到輸出函數(shù)CR（t）；④通過(guò)MATLAB 2014a 軟件編寫程序，使用 Logan plot 法計(jì)算代謝率K 值，Logan plot 具體公式為：

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、AD 與MCI 患者基線特征

共納入32 例AD 與MCI 患者，其中AD 24 例、MCI 8 例，年齡68（44～85）歲。AD 與MCI 患者的年齡無(wú)差異（P ＞ 0.05），但簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分有差異（P ＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 32 例AD 與MCI 患者基線特征比較

二、18F-AV-45 PET 顯像結(jié)果

F-AV-45 PET 顯像中，MCI 患者大腦皮質(zhì)Aβ 顯像一般為陰性或弱陽(yáng)性，AD 患者大腦皮質(zhì)Aβ 顯像表現(xiàn)為陽(yáng)性。AD、MCI 患者大腦皮質(zhì)Aβ沉積顯像圖例見(jiàn)圖1。

圖1 MCI 與 AD 患者18F-AV-45 PET 顯像特征比較

三、代謝率K 值分析

1. AD 與MCI 患者代謝率K 值比較

統(tǒng)計(jì)分析顯示Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K值在AD與MCI患者之間存在差異，AD患者為3.96（2.66，4.26），MCI 患者為2.62（1.41，2.96），兩者比較的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan 模型計(jì)算所得代謝率K 值的ROC 曲線分析

對(duì)Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K 值診斷效能進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示其最佳診斷閾值為3.23，且具有較高的靈敏度和特異度，見(jiàn)表2、圖2。

圖2 Logan 模型所得的代謝率K 值ROC 曲線

表2 Logan 模型代謝率K 值的診斷效能與最佳診斷閾值

討 論

AD 是一種隱匿、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量。由于缺乏客觀的AD 生物標(biāo)記檢查，其診斷率僅為76%，在發(fā)達(dá)國(guó)家中診斷明確的AD 患者占比不高于50%。相關(guān)研究顯示，部分MCI 患者有Aβ沉積，提示其有發(fā)展為AD 的可能，故MCI 的早期診斷具有重要意義。早期篩查MCI 中潛在轉(zhuǎn)化為AD 的患者，早發(fā)現(xiàn)、早治療，可延緩乃至阻斷其向AD 轉(zhuǎn)化。

Rabinovici 等報(bào) 道，F(xiàn)-AV-45 PET 顯 像 對(duì)于MCI 和AD 患者的早期診斷及隨訪治療具有一定指導(dǎo)作用。由于鑒別診斷早期AD 與MCI 對(duì)治療及預(yù)后具有重要指導(dǎo)作用，本研究組采用了FAV-45 PET 顯像Logan 模型分析Aβ 沉積的情況，以提高鑒別AD 與MCI 患者的診斷效能。

Choi 等提出，F(xiàn)-AV-45 是一種小分子親脂性的示蹤劑，能夠穿透完整的血腦屏障，具有良好的腦滲透性，在健康腦組織中可被快速清除；其與AD 患者Aβ 特異性結(jié)合是可飽和的，具有高親和力及快速結(jié)合的特性，且這種結(jié)合具有可逆性。Logan 模型是一種常見(jiàn)的圖模型，適用于藥物與受體可逆性結(jié)合的情況。相關(guān)研究顯示，在FAV-45 顯像中，Logan 模型可精確量化腦內(nèi)Aβ 沉積情況。目前國(guó)內(nèi)少有 將F-AV-45 PET 顯像藥代動(dòng)力學(xué)模型應(yīng)用于AD 與MCI 患者診斷及鑒別診斷的研究。本研究組通過(guò)Logan 模型分析AD與MCI 患者Aβ 定量結(jié)合的情況，用代謝率K 值反映F-AV-45 與腦內(nèi)Aβ 結(jié)合程度，發(fā)現(xiàn)AD 患者腦內(nèi)Aβ 沉積程度高于MCI 患者。ROC 曲線分析顯示應(yīng)用Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K 值在AD 與MCI 患者中具有較高的靈敏度和特異度，可反映Aβ 全腦的量化沉積程度。Cselényi 等使用Logan 模型檢測(cè)潛在的AD 患者，其Aβ 探針與AD 患者腦中Aβ 斑塊的結(jié)合分布區(qū)域和其他Aβ示蹤劑一致；診斷AD 患者時(shí)的全腦代謝率K 值接近3.0。本研究提示全腦代謝率K 值對(duì)AD 的最佳診斷閾值為3.23，這與Cselényi 等的報(bào)道相似。使用Logan 模型診斷AD 的顯像劑除了F-AV-45，還有F-AZD4694、F-f lutemetamol、F-f lorbetaben等，Logan 模型是對(duì)Aβ 沉積定量的良好工具。

目前，常見(jiàn)的視覺(jué)分析、SUVR 半定量分析鑒別AD 與MCI 尚存在不足：AD 與MCI 患者腦部可出現(xiàn)不同程度的Aβ 沉積，視覺(jué)分析評(píng)判AD 與MCI 患者存在一定困難；SUVR 半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ 結(jié)合時(shí)間不同等因素影響，由于沒(méi)有預(yù)先規(guī)定的臨界值，可能會(huì)高估其診斷的特異度和靈敏度。不同于Tau 蛋白異常沉積、F-FDG 代謝等的PET 顯像分布特點(diǎn)，腦內(nèi)Aβ 的沉積趨向平均，對(duì)于不同疾病及疾病不同發(fā)展過(guò)程均缺乏顯著的分布模式差異。而本研究中Logan 模型代謝率K 值對(duì)鑒別AD 與MCI 患者更客觀、穩(wěn)定、精確，可以作為檢測(cè)微量Aβ 沉積有價(jià)值的工具。

綜上所述，在F-AV-45 PET 顯像中，應(yīng)用Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K 值對(duì)鑒別診斷AD與MCI 具有較高價(jià)值。然而，本研究也存在局限性：本研究為前瞻性研究，納入的病例數(shù)僅32 例，且未納入健康人群，僅選取AD 與MCI 患者；由于PET 設(shè)備性能的限制（非專業(yè)動(dòng)態(tài)PET 設(shè)備），采集動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)較少（僅選取3 個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)）；構(gòu)建Logan 模型時(shí)選取了全腦代謝率K 值，沒(méi)有對(duì)腦區(qū)進(jìn)行分析。在后續(xù)的研究中，本研究組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及提高設(shè)備技術(shù)水平，進(jìn)行不同腦區(qū)代謝率K 值的分析。