艾艷珂 劉佳 趙天易 孟祥然 曹雪 王世華 李姍珊 李少紅 呂曉穎 李洪皎 孫海舒 李楊 趙賀 何麗云 雒琳

摘要 中醫(yī)上市后經(jīng)典名方雖然在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用，但缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)支撐，影響其走出國門。設(shè)計(jì)良好的基于前瞻性隊(duì)列的登記研究可更加真實(shí)地反映上市后經(jīng)典名方在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境下治療與結(jié)局的因果效應(yīng)關(guān)系。本文以安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中為例，從控制選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚的角度，在臨床設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考量和質(zhì)量控制3個方面對基于前瞻性隊(duì)列的登記研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞 登記研究;前瞻性隊(duì)列研究;治療結(jié)局評估;上市后經(jīng)典名方;研究設(shè)計(jì)

Key Points in the Design of Registry-based Prospective Cohort Study to Evaluate the Outcome of Post-marketing Classical Chinese Patent Medicines——Taking Angong Niuhuang Pills for Acute Ischemic Stroke as an Example

AI Yanke1，LIU Jia1，ZHAO Tianyi1，MENG Xiangran1，CAO Xue1，WANG Shihua1，LI Shanshan1，LI Shaohong1，LYU Xiaoying1，LI Hongjiao1，SUN Haishu2，LI Yang3，ZHAO He4，HE Liyun1，LUO Lin1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 3 Beijing Fengtai Youanmen Hospital，Beijing 100069，China; 4 Beijing Tongrentang Commercial Investment Group Limited，Beijing 100035，China）

Abstract Post-marketing classical Chinese patent medicines（CPMs） have been widely used in China.However，lack of high-quality evidence-based data blocks its promoting abroad.A well-designed registry-based prospective cohort study can help better understand the causal relationship between treatment and outcome in a realistic medical environment.In this paper，we took Angong Niuhuang Pills for the treatment of acute ischemic stroke as an example to discuss the key points in clinical design，statistical considerations，and quality control in the design of registry-based cohort study from the perspective of controlling selection bias，information bias，and confounding bias.

Keywords Registry study; Prospective cohort study; Treatment outcome evaluation; Post-marketing classical Chinese patent medicines; Study design

中圖分類號：R21文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.002

上市后中醫(yī)經(jīng)典名方是在中醫(yī)辨證論治思想的指導(dǎo)下，依據(jù)古代經(jīng)典方劑的配伍規(guī)律研制，經(jīng)過國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市的中成藥。近年來，隨著國家對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)扶持力度的加強(qiáng)，對來源于國家公布目錄中的古代經(jīng)典名方類中成藥可實(shí)施簡化審批流程，僅需提供非臨床安全性研究資料[1]，此舉勢必促進(jìn)經(jīng)典名方類中成藥新藥研發(fā)的速度，對推動中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展增添了新的動力[2]。然而，中醫(yī)學(xué)者也逐漸意識到經(jīng)典名方類中成藥雖然有較好的臨床應(yīng)用前景，但缺少必要的體現(xiàn)其臨床價值的高水平循證證據(jù)支撐，勢必影響其走出國門[3-5]。

隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）被普遍認(rèn)為是評價干預(yù)措施對治療效果“因果”影響的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，在實(shí)際操作中，按照傳統(tǒng)RCT設(shè)計(jì)和研究方法，中醫(yī)上市后經(jīng)典名方的療效評價面臨諸多困難與挑戰(zhàn)[6]。首先，對研究對象“精挑細(xì)選”的RCT導(dǎo)致研究對象脫離了真實(shí)的臨床診療環(huán)境，研究結(jié)果外推性差[7];RCT固定的干預(yù)措施與實(shí)際臨床診療中復(fù)雜干預(yù)和中醫(yī)個體化辨證論治的形式相背離[8-9];此外，解釋性RCT研究通常選取實(shí)驗(yàn)室檢查等替代指標(biāo)，而臨床實(shí)際診療中研究者更關(guān)注具有重要臨床意義的遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)[9]。因此，利用觀察性研究方法并結(jié)合現(xiàn)代信息技術(shù)收集數(shù)據(jù)的基于前瞻性隊(duì)列的登記研究，能夠更加真實(shí)地了解上市后經(jīng)典名方臨床實(shí)際診療過程中治療和結(jié)局的因果效應(yīng)關(guān)系，具有較好的外部真實(shí)性[10-12]。

然而，相對于RCT，隊(duì)列研究的治療分配不是隨機(jī)的，暴露組和對照組可能存在影響研究結(jié)局評價的干擾因素，導(dǎo)致組間的差異并非來自于治療的差異，而很可能是由組間的系統(tǒng)誤差所引起，內(nèi)部真實(shí)性受到各種偏倚帶來的巨大挑戰(zhàn)，很大程度上影響了研究結(jié)果的解釋和應(yīng)用[6，13]。因此，需要在研究設(shè)計(jì)階段就充分考慮其可能存在的偏倚來源[10]，提前計(jì)劃采用多種相互印證和補(bǔ)充的處理方法控制系統(tǒng)誤差。本文圍繞隊(duì)列研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析中的主要偏倚，以安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中為例，從臨床設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考量和質(zhì)量控制3個方面分析上市后經(jīng)典名方在基于前瞻性隊(duì)列的登記研究中設(shè)計(jì)的要點(diǎn)。

1 治療效果評價的前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)需要考慮的偏倚

1.1 選擇性偏倚 選擇性偏倚（Selective Bias）指納入的研究對象與沒有納入者在某些特征上存在差異所造成的系統(tǒng)誤差[14]，簡單地說，就是樣本不能無偏地代表研究對象人群。盡管觀察性隊(duì)列研究樣本更接近醫(yī)學(xué)診療實(shí)際，并不意味其具有良好的樣本代表性。治療效果評價的隊(duì)列研究中常見的選擇性偏倚有2種：1）入院率偏倚（Admission Rate Bias）：是指利用醫(yī)院就診或住院患者作為研究對象時，由于入院率的不同或就診機(jī)會的不同而導(dǎo)致的偏倚。如由于某些醫(yī)院在治療某病方面的療效不同從而出現(xiàn)不同的入院率，在我國三甲醫(yī)院就診的患者病情大多較重，而社區(qū)醫(yī)院患者的病情相對較輕。因此，開展研究設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮并保證選擇醫(yī)院級別多樣、地域覆蓋廣泛以及醫(yī)?？杉靶缘纫蛩氐亩嘣床±齕15]。2）失訪偏倚（Loss to Follow-up Bias）：也是隊(duì)列研究中不可避免的偏倚，失訪多半與所研究的暴露因素或結(jié)局有關(guān)，治療效果不好的組別更容易發(fā)生失訪或者退出，如果是較大數(shù)量的觀察對象主動退出，且同研究中的有關(guān)變量牽連，則將產(chǎn)生偏倚。因此，應(yīng)調(diào)查和分析各組失訪的原因和結(jié)局，從而評估結(jié)果偏倚的方向和程度，最終糾正此偏倚[14]。

1.2 信息偏倚 信息偏倚（Information Bias）發(fā)生在研究的實(shí)施階段，是指在研究過程中由于所收集的有關(guān)暴露或者疾病的信息不準(zhǔn)確或不完整，造成組間有系統(tǒng)的差別或不一致，從而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。產(chǎn)生這些不正確信息的原因，可能是研究對象本身的記憶誤差，也可能由研究者的態(tài)度或者方法不當(dāng)所致。治療效果評價的隊(duì)列研究中常見的信息偏倚有以下幾類：1）診斷懷疑偏倚（Diagnostic Suspicion Bias）：如果研究者事先了解研究對象對研究因素的暴露情況，懷疑其已經(jīng)患某病，或在主觀上傾向于應(yīng)該出現(xiàn)某種陽性結(jié)果，于是在診斷或分析時，傾向于自己的判斷。如對暴露者進(jìn)行非常細(xì)致的檢查，而對非暴露者則不然，從而使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差[13，16]。2）回憶偏倚（Recall Bias）：指研究對象在回憶過去的暴露史或既往史時，因其記憶失真或回憶不完整，使其準(zhǔn)確性或完整性與真實(shí)情況間存在誤差。此類偏倚常認(rèn)為在病例對照研究中多見，長期隨訪的前瞻性隊(duì)列研究中如在研究實(shí)施過程中缺少有效的質(zhì)量管理措施，造成數(shù)據(jù)缺失或病例失訪，即使后期通過數(shù)據(jù)管理追蹤研究數(shù)據(jù)也容易發(fā)生回憶偏倚。3）調(diào)查者偏倚（Interviewer Bias）：是指在調(diào)查過程中，調(diào)查者詢問技術(shù)不當(dāng)，或?yàn)槿〉藐栃越Y(jié)論，誘導(dǎo)調(diào)查對象做出傾向性的回答，從而使調(diào)查到的結(jié)果偏離真實(shí)情況。4）暴露錯分偏倚（Exposure Misclassification Bias）是指在收集整理信息的過程中由于判斷暴露的方法有缺陷，使收集到的信息不準(zhǔn)確，如不能明確每個患者研究藥物的實(shí)際用藥時間或者藥物暴露量，造成研究對象的暴露歸類錯誤。盡管信息偏倚多發(fā)生在數(shù)據(jù)收集階段，但多來源于在研究設(shè)計(jì)時對調(diào)查表設(shè)計(jì)、測量和資料收集方法的考慮不周，缺乏科學(xué)性和合理性。因此，避免信息偏倚重要需要在研究設(shè)計(jì)階段考慮相應(yīng)控制和消除各種影響信息準(zhǔn)確性的因素。

1.3 混雜偏倚 混雜偏倚（Confounding Bias）是指在評價研究因素和疾病之間的關(guān)系時，如果存在外來的第三因子，該因子與所研究的疾病和研究因素均有關(guān)系，使得研究因素的效應(yīng)與外來因素的效應(yīng)混在一起，產(chǎn)生了混雜偏倚，從而全部或部分地掩蓋或夸大了所研究的因素與疾病之間的真實(shí)關(guān)系[14]。混雜偏倚在研究設(shè)計(jì)上可以通過隨機(jī)化的方法加以避免，隊(duì)列研究中混雜因素的控制多在統(tǒng)計(jì)分析上采用分層分析、多因素回歸分析、傾向評分匹配等多種方法[11，17]。這幾種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要在研究設(shè)計(jì)的時候根據(jù)不同研究的實(shí)際情況綜合考慮統(tǒng)計(jì)分析策略，并制定相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

分層分析也稱亞組分析，是指根據(jù)受試者某個基線特征定義的子集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分層可以較簡便地檢驗(yàn)不同因素的特異作用，但其局限性是一次只能分析一種混雜因素，而隨著混雜因素的增加，分層的數(shù)量呈指數(shù)增長，這將導(dǎo)致某些分層數(shù)據(jù)稀少甚至沒有數(shù)據(jù)。多因素回歸分析方法是目前觀察性研究最為廣泛使用的控制混雜因素的方法，可以在控制多個因素效應(yīng)的同時，評價一個變量的潛在效應(yīng)[18]，而且調(diào)整后回歸模型的參數(shù)解釋也非常直觀易懂。但是由于研究者往往無法全面收集信息，或者無法進(jìn)行準(zhǔn)確測量，抑或仍存在一些未知的混雜因素，而回歸模型中需要調(diào)整的混雜因素?cái)?shù)量又往往受到結(jié)局事件的限制，這些都會對多因素回歸模型的結(jié)果造成一定的偏倚，在應(yīng)用時也需要多加注意。傾向性評分（Propensity Score，PS）法出現(xiàn)的背景是：需要控制的混雜變量很多，采用分層法控制偏倚會導(dǎo)致樣本量嚴(yán)重縮水，因而采用一種近似控制混雜因素的替代方法。通過平衡觀察組間測量的基線協(xié)變量來模擬隨機(jī)化的預(yù)期效果，旨在生成組間患者的可比較研究人群，其中觀察結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)因素在基線是平衡的，結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的差異可歸因于單獨(dú)的治療效果。PS法提供了一種分析觀察數(shù)據(jù)的方法，與傳統(tǒng)回歸方法相比，該方法更接近RCT的有效性。但PS法并不能彌補(bǔ)不良的研究設(shè)計(jì)或有問題數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性[19-20]。然而，對于到底選擇PS法還是多重回歸法，仍須進(jìn)一步地模擬研究比較，目前往往是根據(jù)結(jié)局?jǐn)?shù)量的經(jīng)驗(yàn)推薦[19]。

2 基于前瞻性隊(duì)列的登記研究在安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中療效評價中應(yīng)用的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

以安宮牛黃丸治療適應(yīng)證之一的急性缺血性腦卒中為例，采用基于前瞻性隊(duì)列的登記研究對其進(jìn)行療效評價時，在臨床、統(tǒng)計(jì)學(xué)和質(zhì)量控制3個方面的設(shè)計(jì)上須考慮以下要點(diǎn)。

2.1 臨床設(shè)計(jì)

臨床設(shè)計(jì)主要圍繞隊(duì)列研究的要素[21]，從避免選擇性偏倚和信息偏倚的角度考慮。

2.1.1 研究對象的選擇 研究對象的選擇首先應(yīng)當(dāng)依據(jù)研究目的確定。本研究的主要目的是評價安宮牛黃丸在真實(shí)世界常規(guī)臨床環(huán)境下治療急性缺血性腦卒中的治療效果，因此病例的來源應(yīng)是各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)救治的急性缺血性腦卒中患者。其次，中醫(yī)藥的方藥特點(diǎn)和藥物的作用機(jī)制也是研究對象選擇時需要考慮的關(guān)鍵問題。安宮牛黃丸作為中醫(yī)經(jīng)典名方的典型代表，源于清代吳鞠通的《溫病條辨》，是涼開的代表方劑，屬中醫(yī)熱閉證急救藥。因此，本研究對象須符合中醫(yī)熱閉證型。第三，從腦卒中發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制和國內(nèi)外治療學(xué)角度看，任何給藥途徑的治療藥物應(yīng)盡可能在發(fā)病早期進(jìn)行干預(yù)[22]。此外，考慮到真實(shí)世界研究的特點(diǎn)，對研究對象的病情嚴(yán)重程度不進(jìn)行限定，只要符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，均可納入研究。綜上所述，研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)確定為：1）符合《中國缺血性腦卒中診治指南（2018）》急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[23];2）符合中醫(yī)熱閉證診斷標(biāo)準(zhǔn);3）卒中發(fā)生后2周內(nèi)入院;4）同意參與本研究。

2.1.2 暴露因素和暴露量的定義 隊(duì)列研究中暴露是分組的依據(jù)，對暴露合理的定義和測量是保證隊(duì)列研究順利實(shí)施和因果推斷的前提，是療效評價隊(duì)列研究設(shè)計(jì)階段需要確定的關(guān)鍵因素[24]。對暴露因素的劃分不僅要考慮到有無暴露，還要考慮影響或改變暴露的因素，如暴露量、暴露持續(xù)時間和暴露時機(jī)等因素[25-26]。為了避免暴露錯分偏倚，課題組在研究設(shè)計(jì)時首先對安宮牛黃丸的暴露分組加以定義，即自患者發(fā)生急性缺血性腦卒中2周之內(nèi)，按照是否服用安宮牛黃丸，劃分為暴露組和非暴露組。此外，在暴露組內(nèi)部，為了進(jìn)一步探討暴露劑量和時機(jī)與治療結(jié)局的關(guān)系，依據(jù)安宮牛黃丸暴露量劃分為低暴露量組、中等暴露量組和高暴露量組，根據(jù)暴露時機(jī)劃分暴露為超早期用藥（發(fā)病后6 h內(nèi)用藥）、早期用藥（發(fā)病后6 h至7 d內(nèi)用藥）和晚期用藥（發(fā)病后8～14 d用藥）。

2.1.3 治療結(jié)局及標(biāo)準(zhǔn) 任何一項(xiàng)治療效果評價的研究，必須有明確的結(jié)局評價指標(biāo)來衡量患者的健康或預(yù)后情況。選擇結(jié)局指標(biāo)時不僅需要考慮指標(biāo)的客觀性、特異性、真實(shí)性和可靠性，同時還需要強(qiáng)調(diào)指標(biāo)在真實(shí)世界研究中是否關(guān)注患者的健康獲益，即強(qiáng)調(diào)選擇對患者有重要臨床意義的指標(biāo)，而不是實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查這類“中間指標(biāo)”。對于本研究，在綜合考慮上述問題之后，課題組最終確定通過4個層次對治療結(jié)局進(jìn)行評估：1）病死率;2）病損水平，常用的量表為美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）;3）殘障水平，常用的量表為改良Ranking（mRS）量表、巴氏指數(shù)（Bathel-Index，BI）等;4）影像學(xué)檢查等病理表現(xiàn)。

2.1.4 訪視時間框架的設(shè)計(jì) 在臨床研究中，研究者與受試者或病例觀察者的每次見面稱之為訪視，每個臨床研究中所有訪視點(diǎn)的整體安排稱為訪視時間框架，一般根據(jù)研究目的、適應(yīng)證、觀測結(jié)局指標(biāo)特點(diǎn)等因素確定[27]。訪視時間框架的設(shè)計(jì)應(yīng)包括每次訪視的時間、訪視時間間隔，每個訪視點(diǎn)需要測量、觀察或收集的指標(biāo)和信息等。在臨床研究過程中，訪視時間可能受到某些不可預(yù)期因素影響，很難精確到某一天或者某個具體時間點(diǎn)。因此，研究方案中通常需要對訪視點(diǎn)設(shè)定一個可以接受的時間范圍，稱為“訪視窗”。時間窗的設(shè)置需要考慮研究目的、疾病和藥物的作用特點(diǎn)以及結(jié)局指標(biāo)的特點(diǎn)，一般急性疾病或疾病發(fā)作的急性階段，結(jié)局指標(biāo)變化較快，訪視窗通常較短;反之，慢性疾病或急性發(fā)作性疾病恢復(fù)期，結(jié)局指標(biāo)變化較慢，訪視窗可以設(shè)置較長[27]。本研究觀察時間為患者發(fā)生急性缺血性腦卒中即刻至發(fā)病后6個月，訪視相對密集，應(yīng)每周1次，患者進(jìn)入恢復(fù)期后每月訪視1次。

2.1.5 已知混雜因素的確定 對于已知混雜因素，需要在研究設(shè)計(jì)時明確，并在研究過程中進(jìn)行資料收集，在事先考慮已知混雜因素的同時，制定詳細(xì)的控制混雜因素的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，以便于后期在統(tǒng)計(jì)分析階段對其進(jìn)行校正。本研究在參考文獻(xiàn)研究和以往實(shí)證研究的基礎(chǔ)上，確定的混雜因素包括：人口學(xué)變量（年齡、性別）、既往病史（既往中風(fēng)史，包括缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、任何心臟病發(fā)作病史（心肌梗死、心絞痛、冠心病或心房顫動）、卒中指數(shù)的臨床特征（入院時NIHSS評分：輕度0～5分;中度6～10分;重度10分以上），是否使用重癥監(jiān)護(hù)室，院內(nèi)并發(fā)癥（包括感染、深靜脈血栓形成、心臟事件、出血和嚴(yán)重跌倒），患者支付方式、地理區(qū)域、醫(yī)院級別、合并治療（溶栓藥的使用和血管內(nèi)介入術(shù)）等[28-29]。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)考量

統(tǒng)計(jì)學(xué)方面主要圍繞如何減小和控制混雜偏倚[26，30]。本研究主要采用PS法結(jié)合多重回歸分析的統(tǒng)計(jì)策略。

2.2.1 已知混雜因素的均衡性比較 對暴露組和非暴露組中已知混雜因素采用標(biāo)準(zhǔn)化差異評價2組間的均衡性，標(biāo)準(zhǔn)化差異大于0.1，提示組間協(xié)變量不均衡[31]。

2.2.2 PS匹配法和PS逆概率加權(quán)法 PS法借助Logistic回歸分析或者判別分析的方法，以是否暴露安宮牛黃丸為因變量，在納入已知混雜因素的基礎(chǔ)上，構(gòu)建Logistic回歸模型，計(jì)算PS，達(dá)到使用PS法同時控制多個混雜因素的目的。本研究計(jì)劃分別使用PS匹配和PS逆概率加權(quán)法2種方法對觀察到的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并比較2種方法分析結(jié)果的一致性。PS匹配法擬采用半徑匹配的方法，設(shè)置卡鉗值為0.03，采用1∶1無替代匹配。對于匹配成功后的病例仍然采用第一步標(biāo)準(zhǔn)化差異的方法評價匹配后研究對象的均衡性，如果組間未達(dá)到均衡，需要研究差別的原因，調(diào)整匹配方法，直至2組間已知混雜因素達(dá)到均衡（SD<0.1）。PS匹配方法的缺點(diǎn)是通常會剔除一部分不匹配數(shù)據(jù)，導(dǎo)致樣本量損失。PS加權(quán)法是一種基于個體的標(biāo)準(zhǔn)化法，根據(jù)估計(jì)的PS賦予每個觀測者一定的權(quán)重，從而構(gòu)成一個虛擬的“標(biāo)準(zhǔn)人群”，使得他們能夠代表研究總體[32]，其后續(xù)的均衡性檢驗(yàn)與匹配法相似。PS加權(quán)法的優(yōu)點(diǎn)是能夠使用全部樣本數(shù)據(jù)[31]。

2.2.3 PS法之后多重回歸分析的方法 在PS法的基礎(chǔ)上，研究計(jì)劃采用多因素分析的方法分析暴露因素與結(jié)局的關(guān)系。針對結(jié)局指標(biāo)不同的類型采用多重線性回歸、Logistic回歸及Cox回歸等方法[33-34]。

2.3 質(zhì)量控制

研究設(shè)計(jì)時還應(yīng)該圍繞臨床研究的質(zhì)量控制，避免研究過程中可能出現(xiàn)的信息偏倚。

2.3.1 臨床研究機(jī)構(gòu)的選擇 臨床研究機(jī)構(gòu)和研究者是臨床研究實(shí)施的主體，機(jī)構(gòu)和研究者的選擇是關(guān)乎研究成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[35-36]。真實(shí)世界研究的主要特點(diǎn)是研究對象來自于真實(shí)的醫(yī)療場景，其與解釋性RCT的區(qū)別在于對研究機(jī)構(gòu)的選擇不要求必須是經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，可以包括社區(qū)在內(nèi)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但并非說明在研究設(shè)計(jì)的時候不需要對研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行篩選。對于研究機(jī)構(gòu)的選擇主要考慮以下幾個方面[37]：1）所選擇的研究機(jī)構(gòu)設(shè)施和條件是否滿足進(jìn)行臨床研究的需要，如研究機(jī)構(gòu)是否具備CT和MRI診斷的條件，能夠鑒別腦出血;2）預(yù)期有足夠數(shù)量的觀察對象;3）研究者應(yīng)當(dāng)具備承擔(dān)該項(xiàng)研究的專業(yè)特長、資格和能力，特別是中醫(yī)辨證能力;4）是否有能力協(xié)調(diào)和處理研究中發(fā)生的不良事件和其他關(guān)聯(lián)醫(yī)學(xué)事件。

2.3.2 注冊登記數(shù)據(jù)平臺選擇 登記研究相對于傳統(tǒng)隊(duì)列研究的優(yōu)勢在于具有更大的靈活性、可在研究過程中調(diào)整研究目的、研究人群、收集的數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)收集方式[10]。好的登記平臺可進(jìn)行數(shù)據(jù)監(jiān)管，審核數(shù)據(jù)質(zhì)量，分析研究進(jìn)度，并將信息反饋給參與單位[38-39]。因此進(jìn)行登記研究應(yīng)該重視登記數(shù)據(jù)平臺的選擇，選擇時需要注意幾個問題：首先，登記研究平臺是否具備實(shí)時核查的功能，對漏填數(shù)據(jù)及時發(fā)出提醒信息，從源頭上避免不必要的數(shù)據(jù)缺失。其次，系統(tǒng)是否具備提醒研究對象按時隨訪的功能，在下次隨訪前，系統(tǒng)可以向研究者發(fā)出提醒通知，以便研究者提前聯(lián)系患者按時隨訪。最后，友好的系統(tǒng)操作界面和流程也是登記系統(tǒng)所必需的。此外，登記系統(tǒng)的選擇還要考慮它能否實(shí)現(xiàn)不同系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)互通傳輸，這樣可減少不必要的數(shù)據(jù)缺失[40-41]。

2.3.3 數(shù)據(jù)質(zhì)量管理 目前，對于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制還未引起足夠的重視，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量直接影響后期研究的證據(jù)強(qiáng)度和應(yīng)用。由于多數(shù)研究缺乏記錄、采集、存儲等各個流程的嚴(yán)格質(zhì)量控制，造成了數(shù)據(jù)不完整和記錄不準(zhǔn)確等問題[42]。因此，《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》中特別強(qiáng)調(diào)，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)并不意味著與隨機(jī)等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合特定研發(fā)目的考慮[43]，真實(shí)世界研究仍然需要質(zhì)量控制[42]。因此，登記研究可借鑒新藥研發(fā)的質(zhì)量控制機(jī)制，明確與數(shù)據(jù)質(zhì)量相關(guān)的研究人員分工及職責(zé)，對相關(guān)的人員進(jìn)行規(guī)范的培訓(xùn)。研究者科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刂贫〝?shù)據(jù)管理計(jì)劃，完善系統(tǒng)質(zhì)控和人工質(zhì)控計(jì)劃，確保數(shù)據(jù)記錄的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和可溯源性，涉及多中心的臨床研究，還需保證中心間操作的一致性;充分利用系統(tǒng)實(shí)時、自動、有效地進(jìn)行相關(guān)邏輯和醫(yī)學(xué)核查[13]，以加強(qiáng)質(zhì)控質(zhì)量與效率，降低人工質(zhì)控成本。

3 結(jié)語

科學(xué)、合理的設(shè)計(jì)是提高研究質(zhì)量的基礎(chǔ)，決定著研究結(jié)果的可靠性、真實(shí)性和準(zhǔn)確性。基于前瞻性隊(duì)列的登記研究在評價治療結(jié)局時要從臨床設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考量和管理控制3個方面充分把握控制選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，從而提高研究的質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定的公告（2018年第27號）[EB/OL].（2018-05-29）[2022-01-15].https：//www.cde.org.cn/main/policy/view/52d57e94ea999af4688-c4234f47-39f76673.

[2]宋卓，王志飛，吳煜，等.基于臨床價值的經(jīng)典名方類中成藥上市后評價的思考[J].中國中藥雜志，2021，46（8）：1988-1993.

[3]王雪松，莫穎寧.我國中草藥出口歐盟市場現(xiàn)狀及對策分析[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，24（15）：15-17，21.

[4]張鈺，沙康，吳正紅，等.中成藥歐盟注冊分析[J].世界中醫(yī)藥，2020，15（17）：2660-2666.

[5]王梅，孫朋悅，梁文，等.復(fù)方中草藥進(jìn)入歐洲市場的關(guān)鍵成功因素[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2020，34（2）：81-94.

[6]田磊，岳彩賓，管欣，等.真實(shí)世界研究與隨機(jī)對照試驗(yàn)在臨床實(shí)踐及衛(wèi)生決策中應(yīng)用的比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（3）：274-277.

[7]符宇，邵明義，燕樹勛，等.真實(shí)世界研究與中醫(yī)臨床療效評價[J].中醫(yī)雜志，2019，60（7）：546-550.

[8]李金根，姜眾會，高鑄燁，等.真實(shí)世界研究在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（1）：78-82.

[9]戴亮，季光.基于FDA《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》論析真實(shí)世界研究對中藥新藥研發(fā)的意義[J].中藥新藥與臨床藥理，2019，30（11）：1403-1408.

[10]譚婧，程亮亮，王雯，等.患者登記研究的策劃與患者登記數(shù)據(jù)庫構(gòu)建：基于觀察性設(shè)計(jì)的真實(shí)世界研究[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（12）：1365-1372.

[11]張彤，何文婷，費(fèi)宇彤，等.干預(yù)性隊(duì)列研究的偏倚控制及其在中醫(yī)領(lǐng)域的特殊性[J].中醫(yī)雜志，2019，60（11）：923-927.

[12]杜春霖，李曉松，劉元元.真實(shí)世界研究及國內(nèi)文獻(xiàn)綜述[J].中國衛(wèi)生信息管理雜志，2018，15（5）：597-601.

[13]中國臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范專家委員會.中國臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2018，43（1）：1-6.

[14]林果為，沈福民.現(xiàn)代臨床流行病學(xué)[M].2版.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2006：164-165.

[15]柏柳安寧，夏結(jié)來，王陵，等.真實(shí)世界研究中的常見偏倚及其控制[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2020，25（12）：1422-1428.

[16]董衛(wèi).臨床研究中常見的偏倚及其控制[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（24）：1985-1986.

[17]黃麗紅，魏永越，陳峰.如何控制觀察性療效比較研究中的混雜因素：（一）已測量混雜因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法[J].中華流行病學(xué)雜志，2019，40（10）：1304-1309.

[18]Kahlert J，Gribsholt SB，Gammelager H，et al.Control of confounding in the analysis phase-an overview for clinicians[J].Clin Epidemiol，2017，9：195-204.

[19]黎國威，張玲，陳裕明，等.傾向性評分方法在觀察性研究中的應(yīng)用[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2021，21（4）：469-474.

[20]Amoah J，Stuart EA，Cosgrove SE，et al.Comparing Propensity Score Methods Versus Traditional Regression Analysis for the Evaluation of Observational Data：A Case Study Evaluating the Treatment of Gram-Negative Bloodstream Infections[J].Clin Infect Dis，2020，71（9）：e497-e505.

[21]孫鑫，張俊華，王雯，等.制定中國中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則，促進(jìn)中成藥臨床研究向決策證據(jù)轉(zhuǎn)化[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2020，20（9）：993-999.

[22]劉炳林.中藥新藥治療卒中臨床試驗(yàn)中關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)考慮[J].中國新藥雜志，2015，24（10）：1105-1107，1127.

[23]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

[24]張惠敏，陳薇，劉建平.隊(duì)列研究應(yīng)用于評價中醫(yī)臨床療效中暴露的定義和測量方法[J].循證醫(yī)學(xué)，2011，11（4）：249-252.

[25]劉建平，高穎.中醫(yī)臨床真實(shí)世界研究[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2021：31-41.

[26]高培，王楊，羅劍鋒，等.基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價治療結(jié)局研究的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)規(guī)范[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2019，19（7）：787-793.

[27]劉炳林，薛斐然.臨床試驗(yàn)中療效指標(biāo)觀察與測量相關(guān)問題的考慮[J].中國新藥雜志，2019，28（24）：2939-2947.

[28]Tsivgoulis G，Kargiotis O，Rudolf J，et al.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in Greece：the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry 15-year experience[J].Ther Adv Neurol Disord，2018，11：1756286418783578.

[29]Man S，Xian Y，Holmes DN，et al.Association Between Thrombolytic Door-to-Needle Time and 1-Year Mortality and Readmission in Patients With Acute Ischemic Stroke[J].JAMA，2020，323（21）：2170-2184.

[30]吳一龍，陳曉媛，楊志敏，等.真實(shí)世界研究指南（2018版）[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：16-18.

[31]方積乾.生物醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)方法[M].2版.北京：高等教育出版社，2019：177-187.

[32]馬潔，馮佳寧，王曉璇，等.基于傾向性評分逆概率加權(quán)法胃癌患者療效評價[J].中國公共衛(wèi)生，2020，36（7）：1051-1054.

[33]Komiyama T，Ohi T，Tomata Y，et al.Dental Status is Associated With Incident Functional Disability in Community-Dwelling Older Japanese：A Prospective Cohort Study Using Propensity Score Matching[J].J Epidemiol，2020，30（2）：84-90.

[34]Levy ME，Ma Y，Magnus M，et al.Cholesterol-lowering effect of statin therapy in a clinical HIV cohort：an application of double propensity score adjustment[J].Ann Epidemiol，2020，44：8-15.

[35]國家藥監(jiān)局.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）[EB/OL].（2003-08-06）[2022-1-15].https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypfgwj/ypfgbmgzh/20030806010101443.html.

[36]甘園，張琴，黃燕萍，等.新的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展藥物臨床試驗(yàn)工作的實(shí)踐與思考[J].中國新藥雜志，2019，28（22）：2749-2753.

[37]何林健，張象麟.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇影響因素分析[J].中國藥事，2020，34（1）：5-16.

[38]Hernandez AF，Harrington RA.What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future[J].JAMA Cardiol，2019，4（3）：201-202.

[39]Fleurence RL，Blake K，Shuren J.The Future of Registries in the Era of Real-world Evidence for Medical Devices[J].JAMA Cardiol，2019，4（3）：197-198.

[40]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃指導(dǎo)原則[EB/OL].（2022-01-04）[2022-01-15].https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/825fc74-efe0a1c699eb8a1f02118e88e.

[41]任燕，梁遠(yuǎn)波，劉密密，等.構(gòu)建博鰲樂城創(chuàng)新藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究體系：基于我國首個使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批上市的醫(yī)療器械研究的探討[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2020，20（10）：1117-1123.

[42]孫鑫，譚婧，唐立，等.重新認(rèn)識真實(shí)世界研究[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（2）：126-130.

[43]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）[EB/OL].（2020-01-07）[2022-01-15].https：//wwwcdeorgcn/zdyz/fullsearchpage.

（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）