藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成方法改進(jìn)

徐平田

作者簡介：姓名：徐平田（1968.10--）;性別：男，民族：漢，籍貫：山東省臨沂人，學(xué)歷：?？?現(xiàn)有職稱：藥師;研究方向：有機(jī)合成。

摘? 要：本文簡要介紹藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)現(xiàn)階段藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中常用的依達(dá)拉奉合成方法，并圍繞藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉合成方法改進(jìn)開展研究，深入探討實(shí)驗(yàn)方法以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果，期望研究內(nèi)容能夠?yàn)橄嚓P(guān)人員提供參考。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn);依達(dá)拉奉的合成;合成方法改進(jìn)

引言：依達(dá)拉奉合成是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中的重要實(shí)驗(yàn)，能夠加深學(xué)生對理論知識(shí)的理解以及操作技能的培訓(xùn)。而對藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成方法改進(jìn)開展研究，則能為更好開展藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)提供便利，因此本文研究具備較高現(xiàn)實(shí)層面意義。

一、藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)概括

學(xué)校開展藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛲ㄟ^實(shí)驗(yàn)的方式，引導(dǎo)學(xué)生獨(dú)立完成文獻(xiàn)查閱、合成路線以及基本實(shí)驗(yàn)操作設(shè)計(jì)等，對鞏固和提高有機(jī)合成藥物的基本操作技能，訓(xùn)練其科學(xué)思維發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成不僅是一個(gè)具有代表性的藥物合成實(shí)例，還是大多數(shù)學(xué)校藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中一個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，可以有效抑制脂質(zhì)過氧化，抑制梗阻區(qū)域相關(guān)的血管流量下降[1]?；瘜W(xué)名稱為3-甲基-1-苯基-2-呲唑啉-5-酮。依達(dá)拉奉是由日本三菱東京制藥株式會(huì)社研發(fā)的，在臨床上主要用來治療腦梗塞，當(dāng)患者出現(xiàn)腦梗塞急性期時(shí)使用依達(dá)拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少。這是因?yàn)橐肋_(dá)拉奉具有清楚自由基的功效，可以有效改善腦梗死引發(fā)的神經(jīng)癥狀與功能障礙[2]。并且當(dāng)患者出現(xiàn)缺血/缺血再灌注后，使用依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展。這是因?yàn)橐肋_(dá)拉奉能夠降低缺血腦組織中線粒體或許氧簇的產(chǎn)生，保證局部細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)和功能正常[3]。并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。并且依達(dá)拉奉是臨床常用腦保護(hù)劑，可擴(kuò)張腦血管，預(yù)防腦水腫及腦梗死，同時(shí)對神經(jīng)系統(tǒng)損失有修復(fù)作用[4]。

學(xué)校開展藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的根本目的是為了加強(qiáng)學(xué)生對藥物化學(xué)基本實(shí)驗(yàn)操作能力，使學(xué)生能夠充分掌握藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材上的理論知識(shí)，從而培養(yǎng)學(xué)生形成一個(gè)科學(xué)的藥物化學(xué)研究觀念，并具備藥物化學(xué)合成的能力。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，學(xué)校在對依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)時(shí)，要確保實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚍蠈W(xué)生的實(shí)際情況以及實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前狀況。此外學(xué)校在設(shè)計(jì)依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，還要確保實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性和有效性，保證藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的成功率，使學(xué)生能夠按照實(shí)驗(yàn)方法得到合格的依達(dá)拉奉，從而在潛移默化當(dāng)中培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力。

二、現(xiàn)階段藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉合成方法

1.前期藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中采用的實(shí)驗(yàn)方案

現(xiàn)階段，學(xué)校在開展依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，主要材料為苯肼、乙酰乙酸乙酯以及乙醇。其中苯肼用量為14.9ml，摩爾量為150mmol，而乙酰乙酸乙酯的用量為19.1ml，摩爾量為150mmol，對于乙醇的用量為50ml。在開展依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，要先準(zhǔn)備一個(gè)擁有攪拌、溫度計(jì)以及回流冷凝管的燒瓶，然后將苯肼和無水乙醇全部倒入到燒瓶中，并將燒瓶中的苯肼和無水乙醇進(jìn)行攪拌，待二者徹底融合后將燒瓶加熱，當(dāng)燒瓶上的溫度計(jì)達(dá)到50℃以后，實(shí)驗(yàn)人員需要向燒瓶當(dāng)中倒入乙酰乙酸乙酯，然后繼續(xù)將燒瓶進(jìn)行加熱，直到燒瓶出現(xiàn)回流反應(yīng)，待回流反應(yīng)完畢后便會(huì)出現(xiàn)析晶，這時(shí)實(shí)驗(yàn)人員要將得到的析晶進(jìn)行過濾壓干，隨后便能夠獲得依達(dá)拉奉粗品，這時(shí)整個(gè)依達(dá)拉奉藥物合成實(shí)驗(yàn)便完成了一半。

此外，實(shí)驗(yàn)人員還要將依達(dá)拉奉粗品進(jìn)行精制，首先在1.0kg的依達(dá)拉奉粗品中，添加重結(jié)晶溶劑5.0ml（重結(jié)晶溶劑中乙酸乙酯與乙醇體積的比例為2：1），然后對溶劑進(jìn)行加熱處理，直到依達(dá)拉奉粗品溶解，這時(shí)實(shí)驗(yàn)人員便可以停止加熱，讓其進(jìn)行冷卻然后便能到溫析晶，再將溫析晶進(jìn)行過濾后，實(shí)驗(yàn)人員需要用乙酰乙酸乙酯對溫析晶進(jìn)行洗滌、抽干，這樣便能得到依達(dá)拉奉精品，從而完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)。

2.依達(dá)拉奉合成中遇到的問題

目前，學(xué)校在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，遇到許多問題，嚴(yán)重影響了依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的開展。首先，在合成依達(dá)拉奉時(shí)，其回流反應(yīng)時(shí)間需要五個(gè)小時(shí)，嚴(yán)重浪費(fèi)了學(xué)生實(shí)驗(yàn)時(shí)間，使得學(xué)生在這五個(gè)小時(shí)當(dāng)中處于無事可做的狀態(tài)，無法合理利用時(shí)間。其次，大部分學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，雖然在依達(dá)拉奉粗品反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液進(jìn)行冷卻，但是卻沒有得到析晶，使得學(xué)生無法進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)，獲得依達(dá)拉奉精品。而且在使用GC-MS對反應(yīng)液進(jìn)行檢測時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液當(dāng)中存在目標(biāo)礦物。考慮到依達(dá)拉奉在乙醇當(dāng)中具有溶解度，能夠在一定程度上溶解依達(dá)拉奉，并且依達(dá)拉奉回流反應(yīng)的副產(chǎn)物之一也是乙醇，最終導(dǎo)致依達(dá)拉奉實(shí)驗(yàn)失敗。因此，學(xué)生可以按照藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材上的其他方法進(jìn)行依達(dá)拉奉合成實(shí)驗(yàn)，可以在依達(dá)拉奉回流反應(yīng)結(jié)束后便立即將回流冷凝裝置改成蒸餾裝置，將依達(dá)拉奉當(dāng)中的乙醇蒸干，這樣便可以最大程度上防止出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)失敗的情況。然后在依達(dá)拉奉反應(yīng)液冷卻后，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該及時(shí)向燒瓶中加入乙酸乙酯，并快速進(jìn)行攪拌，通過這種方法便能夠得到依達(dá)拉奉粗品。

但是該項(xiàng)操作要求蒸餾乙醇的過程緩慢且需要保證溶劑有少量剩余，不能完全蒸干。此外這種蒸餾的方法對整個(gè)蒸餾過程有著極高的要求，必須嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，使得學(xué)生在使用這種方法進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，很容易便會(huì)實(shí)驗(yàn)失敗。因此，為了提高實(shí)驗(yàn)成功率，使依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虻玫酱蠓秶占?，決定對該實(shí)驗(yàn)方法的依達(dá)拉奉粗品研制過程進(jìn)行改進(jìn)，以此來簡化整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程，讓更多的學(xué)生能夠進(jìn)行藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，由此開展的依達(dá)拉奉合成方法創(chuàng)新具備較高現(xiàn)實(shí)意義，理應(yīng)得到相關(guān)業(yè)內(nèi)人士的高度重視。

3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

通過對依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉回流反應(yīng)的副產(chǎn)物以及反應(yīng)后產(chǎn)生的乙醇是阻礙依達(dá)拉奉析晶出現(xiàn)的主要原因。因此為了降低溶劑對依達(dá)拉奉析晶的影響，實(shí)驗(yàn)人員在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該盡可能選擇無溶劑環(huán)境進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，這樣便可以減少依達(dá)拉奉回流反應(yīng)的副產(chǎn)物以及反應(yīng)后產(chǎn)生的乙醇，從而最大程度上降低了依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)失敗的可能，使學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，能夠得到依達(dá)拉奉析晶，為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

不僅如此，在溶劑環(huán)境中進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，可以有效降低廢液排放量，降低了實(shí)驗(yàn)成本，使依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虻玫酱蠓秶茝V。

三、對于依達(dá)拉奉的合成方法改進(jìn)

1.實(shí)驗(yàn)方法

將依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)改進(jìn)后，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)溶劑為乙醇，用量為5ml時(shí)，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為沒有固體析出，而將溶劑換成乙酸乙酯后，用量同樣為5ml，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果依然是沒有固體析出，再不向燒瓶中加入溶劑時(shí)，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻是有大量的固體析出。由此可以判斷，在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，向燒瓶中加入乙醇或者乙酸乙酯都會(huì)導(dǎo)致依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)失敗，無法得到依達(dá)拉奉析晶，若是不向燒瓶中加入任何溶劑，甚至在無溶劑的環(huán)境下進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，在經(jīng)過冷卻后便能得到大量的依達(dá)拉奉析晶，提高依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的成功率。

此外，在將依達(dá)拉奉合成方法改進(jìn)后，苯肼由原先的14.9ml縮減為3.0ml，而乙酰乙酸乙酯的用量則由19.1ml縮減為3.8ml，然后將苯肼與乙酰乙酸乙酯倒入進(jìn)燒瓶當(dāng)中，然后迅速進(jìn)行攪拌，直到二者完全融合在一起后，實(shí)驗(yàn)人員便可以對燒瓶進(jìn)行加熱，讓燒瓶內(nèi)進(jìn)行回流反應(yīng)，但需要注意的是，這次要將燒瓶溫度控制在80℃，并將回流反應(yīng)時(shí)間嚴(yán)重把控在五個(gè)小時(shí)當(dāng)中。同時(shí)在進(jìn)行回流反應(yīng)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員可以借助CG-MS對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)控，如此當(dāng)燒瓶內(nèi)溶液出現(xiàn)異常時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員便可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，然后采取對應(yīng)措施進(jìn)行補(bǔ)救，避免依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)失敗。不僅如此，通過CG-MS對依達(dá)拉奉溶液進(jìn)行監(jiān)控，能夠讓實(shí)驗(yàn)人員了解依達(dá)拉奉的轉(zhuǎn)化率，從而尋找出降低依達(dá)拉奉反應(yīng)時(shí)間的方法，如此可以最大程度上降低依達(dá)拉奉藥物化學(xué)反應(yīng)時(shí)間，使學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，不會(huì)出現(xiàn)無事可干的情況。此外還有利于依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)大范圍推廣，讓更多的學(xué)生可以按照相關(guān)要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，不斷提高自身的實(shí)驗(yàn)操作能力，加深對藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)理論知識(shí)的了解。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在實(shí)驗(yàn)人員對藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材上的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行改進(jìn)后可以發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉回流反應(yīng)時(shí)間不會(huì)隨著溶劑的變化而發(fā)生改變，其回流反應(yīng)時(shí)間依然需要五個(gè)小時(shí)左右，因此學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，依然會(huì)出現(xiàn)無事可干的情況。同時(shí)在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，不管是縮減溶劑的用量還是使用不同的溶劑，都不能保證依達(dá)拉奉溶液在經(jīng)過冷卻后得到固體析晶，由此可以判斷，依達(dá)拉奉析晶的出現(xiàn)與溶劑的用量與溶劑無關(guān)，都不會(huì)對依達(dá)拉奉析晶產(chǎn)生影響。而當(dāng)實(shí)驗(yàn)人員將依達(dá)拉奉溶劑放在無溶劑環(huán)境中，或者不向其中加入溶劑時(shí)，在回流反應(yīng)結(jié)束冷卻后，依然沒有任何依達(dá)拉奉析晶析出，但是這些反應(yīng)液卻呈現(xiàn)橙色透明液體，并且在經(jīng)過一夜的放置過后，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)有大量依達(dá)拉奉析晶析出，再對這些析晶進(jìn)行檢驗(yàn)分析后，實(shí)驗(yàn)人員確定這些橙色固體，屬于依達(dá)拉奉粗品。此外，當(dāng)實(shí)驗(yàn)人員按照藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材上的方法對這些依達(dá)拉奉粗品精制時(shí)，可以得到依達(dá)拉奉精品，由此可以確定，在對依達(dá)拉奉合法方法改進(jìn)后，所得到的產(chǎn)物符合相關(guān)要求。

另外，通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)之后的依達(dá)拉奉藥物化學(xué)方法可以有效提高實(shí)驗(yàn)成功率，使得學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，能夠快速獲得依達(dá)拉奉精品，極大提高了學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力，加深了學(xué)生對藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材上理論知識(shí)的理解，從而在實(shí)驗(yàn)過程中讓學(xué)生建立科學(xué)研究的觀念和能力，促進(jìn)學(xué)生不斷發(fā)展。

結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)教學(xué)的具體情況，學(xué)校將藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中的依達(dá)拉奉合成方法進(jìn)行修正，使學(xué)生在進(jìn)行依達(dá)拉奉合成實(shí)驗(yàn)時(shí)在無溶劑環(huán)境下進(jìn)行，提高依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的成功率。同時(shí)對于藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材當(dāng)中對于反應(yīng)投料量以及反應(yīng)時(shí)間保持原樣，不對其進(jìn)行修正。并且為了避免在依達(dá)拉奉反應(yīng)液進(jìn)行回流反應(yīng)時(shí)，學(xué)生處于無事可做的情況，學(xué)?？梢宰寣W(xué)生開展其余的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過這種方式不僅可以有效避免上述情況的發(fā)生，還可以提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力，合理利用時(shí)間，促進(jìn)學(xué)生不斷發(fā)展。

不僅如此，在依達(dá)拉奉反應(yīng)液完成回流反應(yīng)后，應(yīng)該將其放置冷區(qū)24小時(shí)以上，以此來獲得大量的依達(dá)拉奉析晶，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的開展打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但是為了保證實(shí)驗(yàn)的完整性，在依達(dá)拉奉粗品形成后，實(shí)驗(yàn)人員要立即對其進(jìn)行粗品精制，得到依達(dá)拉奉精品。

除此之外，實(shí)驗(yàn)人員通過研究發(fā)現(xiàn)，最適合合成依達(dá)拉奉精品溶劑和配比為每2.0依達(dá)拉奉粗品中添加5.0ml混合溶劑（混合溶劑中乙酸乙酯與乙醇的體積比為2：1），這個(gè)配比進(jìn)行重結(jié)晶操作時(shí)，所得到的效果是做好的，所產(chǎn)生的產(chǎn)品在經(jīng)過驗(yàn)證后確定為依達(dá)拉奉精品，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

通過對藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中依達(dá)拉奉合成方法改進(jìn)，不僅解決了依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中遇到相關(guān)問題，還將實(shí)驗(yàn)方法從溶劑改良成無溶劑，而且在等待反應(yīng)液進(jìn)行回流反應(yīng)時(shí)，加入其他實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，不僅充分利用了實(shí)驗(yàn)時(shí)間，還極大提高了依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的效率，使學(xué)生能夠更好的進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。另外，通過對依達(dá)拉奉合成方法改進(jìn)，讓依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的成功率得到了顯著提高，使依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的操作方法高效易行，可以在學(xué)校范圍內(nèi)大規(guī)模推廣，讓更多的學(xué)生進(jìn)行依達(dá)拉奉藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，以此來提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力，促進(jìn)學(xué)生全面發(fā)展。

三、結(jié)語

總而言之，要想對藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，需要綜合考慮實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)而提高依達(dá)拉奉合成實(shí)驗(yàn)效益，最終使依達(dá)拉奉實(shí)驗(yàn)操作高效易行，滿足大規(guī)模開展藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)需要，保證學(xué)生更好開展相關(guān)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)。

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