程 茹，余史丹，婁月芬△

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院藥劑科 200434；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第906醫(yī)院藥劑科，寧波 315300)

貓立克次體(rickettsia felis)，屬于立克次體屬，是一種新出現(xiàn)的立克次體病原體。目前國(guó)內(nèi)僅見少數(shù)個(gè)案報(bào)道。本文對(duì)1例罕見貓立克次體感染肥胖患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，并結(jié)合文獻(xiàn)探討貓立克次體感染的臨床癥狀、感染指標(biāo)、檢測(cè)技術(shù)及診療方法，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)貓立克次體的認(rèn)識(shí)。

1 病例概況

患者，男，32歲，身高175 cm，體重160 kg，體重指數(shù)(BMI)52.24 kg/m2。因“高熱1 d伴乏力難以行走半天”于2020年11月23日入院。患者前日下午起高熱38.5 ℃，入院當(dāng)日早上難以站立，直至下午意識(shí)模糊，由120送到上海市第四人民醫(yī)院，不伴嘔吐，咳嗽咳痰。以“社區(qū)獲得性肺炎，重癥，膿毒性休克，多器官功能障礙綜合征(MODS)”收治入院?；颊咭?guī)律體檢，家屬稱平素體健。近3年體重快速增長(zhǎng)約100 kg。無基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)吸煙飲酒史，無輸血史，無食物及藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫38.4 ℃，呼吸25次/分，脈搏110次/分，血壓65/35 mm Hg。一般情況：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)過剩，平車入室，平臥，表情痛苦，言語(yǔ)不利，急性發(fā)熱病容，昏迷，不合作，問答不配合。雙側(cè)瞳孔不等，對(duì)光反應(yīng)遲鈍。呼吸音粗，雙肺可聞及濕羅音，心前區(qū)無隆起，未見心尖搏動(dòng)。雙下肢輕度壓陷性水腫，以大腿根部為甚，雙側(cè)小腿和下腹部可見皮膚色素沉著，雙側(cè)小腿多處破損伴焦痂。

輔助檢查：白細(xì)胞16.56×109/L，中性粒細(xì)胞82.90%,C反應(yīng)蛋白157.33 mg/L，嗜酸性粒細(xì)胞0%；肌酐294.0 μmol/L，尿素9.39 mmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶183.08 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶306.96 U/L，葡萄糖14.5 mol/L，降鈣素原10.497 ng/mL；胸部CT平掃顯示雙肺炎癥，局部實(shí)變。

初步診斷：膿毒性休克、社區(qū)獲得性肺炎，重癥、MODS、腎功能不全、急性肝損傷、全心擴(kuò)大、呼吸衰竭、下肢軟組織感染、2型糖尿病、肥胖、代謝性酸中毒。

主要治療經(jīng)過：患者入院后氣管插管，呼吸機(jī)IPPV模式輔助通氣中，給予注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g(靜脈滴注，每6小時(shí)1次)、注射用替加環(huán)素100 mg(靜脈滴注，每12小時(shí)1次)、注射用醋酸卡泊芬凈70 mg(靜脈滴注，每天1次)抗感染治療。入院第2天，體溫38.3 ℃，雙下肢散在皮膚焦痂，斑片樣發(fā)紅(圖1)，右下肢大腿內(nèi)側(cè)、小腿皮膚溫度高。入院第3天，血培養(yǎng)二代測(cè)序結(jié)果：貓立克次體；痰培養(yǎng)二代測(cè)序結(jié)果：鮑曼不動(dòng)桿菌?？紤]患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，給予多西環(huán)素0.2 g(靜脈滴注，每12小時(shí)1次)。入院第5天，給予多西環(huán)素0.2 g(靜脈滴注，每12小時(shí)1次)。入院第6天，體溫37.3 ℃，較之前明顯下降，雙下肢皮膚焦痂、紅腫好轉(zhuǎn)(圖2)。入院第13天，血培養(yǎng)二代測(cè)序結(jié)果：未報(bào)異常；嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常(1.7%)；肝腎功能明顯好轉(zhuǎn)(肌酐115.7 μmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67.09 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30.78 U/L)；雙下肢散在色素沉著，無明顯紅腫、焦痂。入院第29天，患者好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

2.1 貓立克次體感染的治療依據(jù)

貓立克次體是一種寄生于細(xì)胞內(nèi)的革蘭陰性原核生物,屬于立克次體屬，是一種新出現(xiàn)的立克次體病原體[1]。貓立克次體通過媒介生物的叮咬而傳染給人[2]。研究表明宿主因素通常在立克次體感染的嚴(yán)重程度中起重要作用，這些因素包括年齡較大、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥、接受磺胺類藥物治療、糖尿病、男性[3]。本例患者病態(tài)肥胖，會(huì)降低自身免疫功能，從而導(dǎo)致保護(hù)性免疫成分沒能有效地參與宿主反應(yīng)。并且患者入院診斷出糖尿病，肥胖較大可能為其主要致病原因。肥胖導(dǎo)致的免疫功能低下和糖尿病可能是該患者疾病向嚴(yán)重情況發(fā)展，最終發(fā)生重癥肺炎和膿毒性休克的重要原因。

發(fā)燒(高于38 ℃)、頭痛、肌肉酸痛和皮膚損傷是貓立克次體感染最常見的癥狀。除此之外還有呼吸道和消化道癥狀(咳嗽[4]，肺炎，惡心，嘔吐和腹瀉[5])、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(亞急性腦膜炎[6-7]和急性多發(fā)性神經(jīng)病變[8])。本例患者入院時(shí)高熱(38.5 ℃)，重癥肺炎，雙側(cè)小腿可見皮膚色素沉著，多發(fā)破損焦痂符合立克次體感染的典型癥狀，患者發(fā)病急、感染重，考慮存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，但患者過于肥胖，呼吸機(jī)輔助通氣中，無法進(jìn)行腦脊液檢測(cè)。

貓立克次體感染期間，感染指標(biāo)如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等檢測(cè)結(jié)果通常在正常范圍內(nèi)，但有些病例會(huì)發(fā)生血小板減少癥和肝功能異常(膽紅素、氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高)[9]、嗜酸性粒細(xì)胞較少或消失[10]。本例患者檢測(cè)指標(biāo)提示肝功能異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶183.08 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶306.96 U/L)、嗜酸性粒細(xì)胞消失。

檢測(cè)方法：診斷人類立克次體感染最普遍的方法是血清學(xué)方法，即間接免疫熒光實(shí)驗(yàn)[1，11]。此方法缺點(diǎn)在于在疾病的最初幾天，很少檢測(cè)到立克次體抗體并且無法區(qū)分患者感染的立克次體的類型，但此方法快速、操作簡(jiǎn)便，仍為立克次體感染實(shí)驗(yàn)室診斷的主要手段。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PCR技術(shù)和宏基因二代測(cè)序(mNGS)被廣泛應(yīng)用，它們具有敏感度、特異度高的優(yōu)勢(shì)。目前報(bào)道的貓立克次體感染病例大多由PCR技術(shù)診斷。mNGS無需特異性擴(kuò)增，尤其適用于急危重癥和疑難感染的診斷。本例患者為年輕男性，突發(fā)急性感染性休克，需盡快明確感染源，因此送檢血樣進(jìn)行mNGS測(cè)定，結(jié)果提示罕見病原菌貓立克次體感染，從而早期進(jìn)行針對(duì)性治療，改善預(yù)后，表明mNGS在不明感染快速精準(zhǔn)診斷中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[12]。

貓立克次體感染的癥狀與其他立克次體和病毒感染的癥狀很相似，臨床上難以區(qū)分，因此由于誤診導(dǎo)致其發(fā)病率可能被低估。此外，貓立克次體感染也具有自限性特點(diǎn)，這是導(dǎo)致其發(fā)病率被低估的另一個(gè)原因[13]。在大多數(shù)情況下，貓立克次體感染患者癥狀多為輕度到中度，但現(xiàn)在越來越多報(bào)道表明貓立克次體感染會(huì)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，甚至引發(fā)多器官功能損害，如高熱、嘔吐、重癥肺炎、肝炎、腦膜炎等疾病。目前沒有貓立克次體感染引起患者死亡的報(bào)道，但立克次體感染有死亡病例。因此當(dāng)常規(guī)用廣譜抗生素治療無效時(shí)，應(yīng)考慮非典型病原體感染，對(duì)于懷疑立克次體感染的患者，可以給予相應(yīng)治療，并且進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)，明確是否為立克次體感染[1]。

2.2 治療藥物選擇

目前貓立克次體感染多參考立克次體感染的常規(guī)治療方法，并取得了良好的治療效果。立克次體感染治療藥物為多西環(huán)素、四環(huán)素、氯霉素等，首選藥物為多西環(huán)素。文獻(xiàn)報(bào)道多例貓立克次體感染使用多西環(huán)素進(jìn)行治療后，患者均癥狀減輕，迅速好轉(zhuǎn)[1，7]。目前也有文獻(xiàn)報(bào)道氯霉素治療貓立克次體感染效果良好，在墨西哥，有2例患者因貓立克次體導(dǎo)致嚴(yán)重感染，經(jīng)氯霉素治療后，3 d內(nèi)癥狀減輕，5 d后完全恢復(fù)[7]。此外，利福平、紅霉素、阿奇霉素、喹諾酮類藥物、替加環(huán)素均被報(bào)道對(duì)治療立克次體感染有效。1例經(jīng)PCR檢測(cè)證實(shí)為立克次體感染并對(duì)多西環(huán)素不耐受的患者使用利福平治療后12 h癥狀得到緩解，10 d后完全康復(fù)[14]。也有文獻(xiàn)報(bào)道利福平與紅霉素或阿奇霉素聯(lián)合使用成功治療立克次體感染[15-16]。喹諾酮類藥物莫西沙星[17]、環(huán)丙沙星[18]被報(bào)道治療立克次體感染有效，目前被認(rèn)為是良好的替代藥物。有研究使用豚鼠模型，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素在體外和體內(nèi)均具有抗立克次體的活性，當(dāng)感染立克次體的豚鼠可能會(huì)死于感染時(shí)，用替加環(huán)素治療可以緩解發(fā)燒并減輕嚴(yán)重感染的跡象。不過，以上藥物也有治療感染失敗的案例[19-20]。目前治療立克次體感染時(shí)多西環(huán)素仍為一線用藥，替代藥物治療效果仍需進(jìn)一步研究。本例患者經(jīng)替加環(huán)素抗感染治療，高熱、皮膚損傷、嗜酸性粒細(xì)胞消失等貓立克次體感染癥狀均未明顯好轉(zhuǎn)，提示替加環(huán)素對(duì)本例貓立克次體感染患者治療效果不佳，之后給予多西環(huán)素治療患者3 d內(nèi)體溫明顯下降(37.5 ℃以下)，雙下肢皮膚紅腫好轉(zhuǎn)，無滲液，5 d后嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，多西環(huán)素治療有效。

2.3 抗感染藥物劑量選擇

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，患者按照BMI分為5組：體重不足(BMI<18.5 kg/m2)，正常體重(BMI 18.5～24.9 kg/m2)，超重(BMI 25～29.9 kg/m2)，肥胖(BMI 30～39.9 kg/m2和病態(tài)肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)，本例患者BMI 52.24 kg/m2屬于病態(tài)肥胖[21]。肥胖會(huì)影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄[22]，主要引起藥物表觀分布容積與清除率的改變。

多西環(huán)素在體內(nèi)主要分布在肝臟、腎臟中，只有極少量透過血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血藥濃度的15%[23-24]。目前多西環(huán)素在肥胖患者中使用無相關(guān)研究資料，本例患者體重約為正常成年人2倍，并且考慮有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，因此患者使用劑量調(diào)整為正常劑量的兩倍(0.2 g，靜脈滴注,每12小時(shí)1次)，患者耐受良好，無不良反應(yīng)發(fā)生。

本病例為1例罕見貓立克次體感染的肥胖患者，提示了臨床工作中醫(yī)師應(yīng)該掌握罕見致病菌的診斷及治療和個(gè)體化給藥方案，在初始抗感染效果不理想時(shí)，積極尋找可能的致病菌，從而快速進(jìn)行診斷與治療。肥胖患者的給藥劑量是一個(gè)復(fù)雜的問題，目前肥胖患者抗生素給藥劑量數(shù)據(jù)有限，并且主要來自觀察性研究，抗生素負(fù)荷劑量和治療藥物監(jiān)測(cè)的作用還需要進(jìn)一步研究。