劉燁 王海寧

我國(guó)糖尿病患病率逐年增加，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，18～49歲的青壯年人群糖尿病患病率從2010年的3.2%[1]，到2018年已達(dá)8.8%[2]。目前認(rèn)為，導(dǎo)致糖尿病疾病負(fù)擔(dān)快速增長(zhǎng)的重要原因之一是生活方式快速改變，超重/肥胖的患病率快速增長(zhǎng)。我國(guó)成人肥胖的患病率從2004年的3.1%上升到2018年的8.1%[3]，而在上述2018年糖尿病患病率調(diào)查隊(duì)列中，成人肥胖的患病率已達(dá)到16.5%(年齡中位數(shù)51.8歲)[2]。同期美國(guó)成人肥胖的患病率達(dá)42.4%[4]。肥胖及其相關(guān)的糖尿病等代謝性疾病已成為嚴(yán)重的世界公共衛(wèi)生問題。

既往認(rèn)為2型糖尿病(T2DM)是一種慢性進(jìn)展性代謝性疾病，需要長(zhǎng)期的生活方式和藥物干預(yù)。從糖代謝正常、糖尿病前期到確診糖尿病乃至出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥的過程中，血糖水平逐漸升高。與高血糖相關(guān)的病理生理變化，如胰島素抵抗和胰島素分泌能力受損也是一個(gè)連續(xù)、不可逆的過程。然而，隨著對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究深入，新的治療靶點(diǎn)和治療方法不斷涌現(xiàn)，給糖尿病治療帶來更多選擇。初次診斷糖尿病患者接受短期胰島素強(qiáng)化治療、解除糖毒性后可使部分患者糖尿病“逆轉(zhuǎn)”，即停用胰島素可維持正常血糖[5]；嚴(yán)格的生活方式干預(yù)可有效控制體重并逆轉(zhuǎn)糖尿病的代謝紊亂[6-7]；尤其是減重手術(shù)的長(zhǎng)期隨訪顯示，代謝手術(shù)不僅可持久、有效減重，還能夠改善代謝紊亂，包括獲得“糖尿病緩解”[8-9]。

“糖尿病緩解”這一概念在2009年被首次提出[10]，此后經(jīng)過不斷完善，2021年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(EASD)聯(lián)合發(fā)布《糖尿病緩解專家共識(shí)》[11]。同時(shí)，2022年新版ADA糖尿病指南《2型糖尿病的預(yù)防和治療中肥胖與體重管理》，也匯總了生活方式、藥物及代謝手術(shù)的證據(jù)，顯示隨著體重降低幅度的增加，糖尿病緩解的比例也相應(yīng)增加，指出誘導(dǎo)糖尿病緩解是T2DM治療的新策略，應(yīng)成為常規(guī)臨床實(shí)踐[12]。本文結(jié)合2022年ADA糖尿病指南(以下簡(jiǎn)稱ADA指南)的肥胖與體重管理部分對(duì)糖尿病緩解的定義及其策略進(jìn)行解讀。

一、糖尿病緩解的定義與診斷切點(diǎn)

《糖尿病緩解專家共識(shí)》建議將停用降糖藥物至少3個(gè)月后，糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%作為T2DM緩解的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往曾使用的“逆轉(zhuǎn)”、“治愈”等均無法正確描述這一現(xiàn)象，而“緩解”是更為恰當(dāng)?shù)男g(shù)語，一方面表示目前的代謝改善已達(dá)到非糖尿病的狀態(tài)，同時(shí)也提示這個(gè)代謝改善的狀態(tài)并非永久存在。

“糖尿病緩解”包含幾重含義：首先，必須是停用所有降糖藥物，血糖水平持續(xù)維持正常。對(duì)于使用藥物干預(yù)或代謝手術(shù)獲得緩解的患者，評(píng)價(jià)的時(shí)間應(yīng)當(dāng)是在手術(shù)后3個(gè)月，且中止降糖藥物的時(shí)間也必須足夠3個(gè)月；單純以強(qiáng)化生活方式干預(yù)，因其療效較藥物或手術(shù)緩慢，且HbA1c反映的是近3個(gè)月血糖的平均水平，建議干預(yù)6個(gè)月再評(píng)估為佳；其次，正常血糖的定義是HbA1c<6.5%。這里強(qiáng)調(diào)HbA1c的檢測(cè)方法需要經(jīng)過HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目(NGSP)認(rèn)證，若存在異常血紅蛋白及疾病影響紅細(xì)胞生存時(shí)間、HbA1c檢測(cè)方法不規(guī)范等，HbA1c不能反映真實(shí)血糖水平，可用空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L或通過動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)計(jì)算估計(jì)的HbA1c(eA1c)<6.5%作為診斷T2DM緩解的替代標(biāo)準(zhǔn)。最后，《糖尿病緩解專家共識(shí)》指出糖尿病緩解狀態(tài)并非永久，處于糖尿病緩解狀態(tài)的患者仍需每年隨訪，確定糖尿病緩解狀態(tài)的存續(xù)。迄今為止，沒有T2DM被治愈的證據(jù)。T2DM緩解后，即使誘導(dǎo)緩解的措施仍被保持，但仍有部分患者的血糖水平可再次升高至需使用降糖藥物控制的水平。因此，T2DM緩解的患者仍需定期隨訪，最好每3個(gè)月、最長(zhǎng)不超過1年檢測(cè)1次HbA1c。

既往曾經(jīng)使用“部分緩解”表示非糖尿病狀態(tài)持續(xù)不超過1年；“完全緩解”表示糖尿病緩解狀態(tài)持續(xù)達(dá)1年；“延長(zhǎng)緩解”表示糖尿病緩解狀態(tài)持續(xù)超過5年。也有專家提出，根據(jù)HbA1c<6.5%、FPG為5.6～6.9 mmol/L，即糖尿病前期狀態(tài)，定義為部分緩解；而將HbA1c正常(<6.0%)、FPG<5.6 mmol/L稱為完全緩解。由于證據(jù)有限，關(guān)于上述糖尿病緩解的不同診斷切點(diǎn)對(duì)糖尿病緩解持續(xù)的時(shí)長(zhǎng)及心血管獲益等方面的預(yù)測(cè)價(jià)值尚缺少相關(guān)證據(jù)。為避免模糊概念，《糖尿病緩解專家共識(shí)》不推薦使用“部分緩解”、“完全緩解”此類術(shù)語。

二、糖尿病緩解的病理生理機(jī)制

目前認(rèn)為，T2DM緩解與糾正肥胖或顯著降低體重和體脂含量、改善胰島素抵抗和高胰島素血癥、糾正高糖毒性和胰島β細(xì)胞去分化及轉(zhuǎn)分化相關(guān)。

T2DM患者糖代謝異常早期，在胰島素抵抗的背景下，機(jī)體為了維持血糖正常，β細(xì)胞代償性分泌更多的胰島素，但長(zhǎng)時(shí)間“高負(fù)荷”后β細(xì)胞功能下降、胰島素分泌相對(duì)不足，血糖不再能夠維持從而發(fā)生糖尿病[13]。此外，隨著病程的進(jìn)展，β細(xì)胞功能進(jìn)一步衰退乃至耗竭，T2DM不再能夠逆轉(zhuǎn)[14]。現(xiàn)已明確，降低體重和體脂含量可顯著改善胰島素抵抗。同時(shí)，減重糾正胰島素抵抗又可改善胰島β細(xì)胞功能障礙或延緩其惡化[6]。此外，超重/肥胖的T2DM患者內(nèi)臟脂肪增多，脂肪肝和胰腺脂肪沉積(脂肪胰)亦可直接導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能異常[15]。伴隨著減重，骨骼肌和胰腺等器官中脂肪沉積減少，β細(xì)胞的胰島素分泌功能也伴有明顯改善。因此減重是超重/肥胖T2DM患者達(dá)到臨床緩解的核心目標(biāo)和手段，體重減少的程度也是與T2DM緩解率相關(guān)性最強(qiáng)的指標(biāo)[6]。

胰島β細(xì)胞功能障礙的另一重要機(jī)制是高糖毒性。高糖狀態(tài)可導(dǎo)致β細(xì)胞去分化及轉(zhuǎn)分化，胰島素分泌功能失調(diào)甚至失活，胰島素分泌減少70%或以上。其他導(dǎo)致胰島β細(xì)胞去分化的相關(guān)因素還包括糖尿病病程、肥胖、脂毒性、胰島素抵抗等[16]。除糖尿病病程無法改變外，糾正上述因素有利于使去分化的β細(xì)胞再分化為成熟β細(xì)胞，重獲胰島素分泌能力[17]。

基于上述病理生理機(jī)制，糖尿病緩解的概念僅適用于T2DM患者，我國(guó)學(xué)者提出了預(yù)測(cè)糖尿病緩解機(jī)會(huì)的ABCD原則：A代表胰島相關(guān)抗體，不存在破壞胰島β細(xì)胞的相關(guān)抗體；B代表BMI，BMI≥25 kg/m2易出現(xiàn)緩解；C代表C肽和并發(fā)癥，空腹C肽≥1.1 μg/L、餐后2h C肽≥2.5 μg/L時(shí)，表示尚有一定的胰島β細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)；D代表糖尿病病程，有臨床證據(jù)顯示，病程≤5年的T2DM患者，在干預(yù)后發(fā)生緩解的機(jī)會(huì)較高[18]。

三、誘導(dǎo)T2DM緩解的方法

由上述糖尿病緩解的病理生理機(jī)制角度可見，能夠改善胰島素抵抗程度、減少糖毒性的治療策略都有不同程度地緩解糖尿病潛能。

1.強(qiáng)化生活方式干預(yù)

在合并肥胖的T2DM患者中，可通過減少每日熱量攝入、增加運(yùn)動(dòng)，制造能量缺口，從而獲得持續(xù)穩(wěn)定的減重效果以實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解?？刂茻崃繑z入方面無論采取限能量飲食(CRD)配合運(yùn)動(dòng)、低碳水化合物飲食(LCDs)、極低能量飲食(VLCD)、間歇性斷食、生酮飲食均能促進(jìn)早期T2DM的緩解。促進(jìn)糖尿病緩解的運(yùn)動(dòng)推薦有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合阻抗運(yùn)動(dòng)。

糖尿病緩解臨床試驗(yàn)研究采用短期VLCD的干預(yù)措施結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示病程6年內(nèi)的肥胖T2DM患者在強(qiáng)化生活方式干預(yù)后，糖尿病緩解率為46%，且減重越多，糖尿病緩解率越高，當(dāng)體重減輕≥15 kg時(shí)，T2DM的緩解率可達(dá)86%[6]。

Look AHEAD研究中，超重/肥胖的T2DM患者給予強(qiáng)化生活方式干預(yù)，包括干預(yù)組接受能量攝入1 200～1 800 kcal/d的營(yíng)養(yǎng)代餐，且每周至少進(jìn)行175 分鐘中等強(qiáng)度的體力活動(dòng)，對(duì)照組為常規(guī)教育和治療。其中關(guān)于4 503例BMI≥25 kg/m2患者的4年研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組第1年和第4年時(shí)實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的比例均高于常規(guī)糖尿病教育治療組(分別為11.5%比2.0%和7.3%比2.0%)。亞組分析顯示，體重減輕10%以上的患者心血管事件亦明顯下降[7]。

前瞻性隊(duì)列研究試驗(yàn)結(jié)果顯示，診斷T2DM后的第1年中，即使無密集的生活方式干預(yù)或極端的能量限制，減重≥10%的患者獲得T2DM緩解機(jī)會(huì)較體重不變的患者增加約1倍，若在診斷的最初5年中仍能保持該減重程度，T2DM緩解的幾率將更高，再次證實(shí)控制體重的重要性[19]。

因此ADA指南推薦，超重/肥胖的T2DM患者應(yīng)通過生活方式干預(yù)減重≥5%，更多的減重可獲得更好的代謝控制，提高糖尿病緩解的機(jī)會(huì)[12]。

2.藥物干預(yù)

(1)減重藥物：ADA指南中肥胖管理相關(guān)章節(jié)明確指出，減重干預(yù)3個(gè)月無法獲得5%的體重減少療效者，需要調(diào)整干預(yù)措施，生活方式干預(yù)失敗，則應(yīng)考慮藥物與手術(shù)治療。ADA指南中推薦的減重藥物包括芬特明、奧利司他及托吡酯等，其中除奧利司他外，我國(guó)均未獲批上市。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)類藥物利拉魯肽和司美格魯肽的減重適應(yīng)癥，盡管兩者目前在我國(guó)未批準(zhǔn)減重適應(yīng)癥，但已獲批降糖適應(yīng)癥而廣泛應(yīng)用。本文僅介紹我國(guó)獲批藥物的證據(jù)，其中GLP-1RA證據(jù)在降糖藥物中介紹。

奧利司他于2007年被我國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為減重非處方藥，建議用于BMI≥27 kg/m2的T2DM患者。XENDOS試驗(yàn)中納入肥胖的糖尿病前期患者隨訪1.5年，與安慰劑組相比，接受奧利司他治療組糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低37%，提示奧利司他有預(yù)防糖尿病的作用[20]。在Look AHEAD研究中，奧利司他被推薦為與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合促進(jìn)體重改善/維持的減重藥物，減重效果肯定[7]。奧利司他的主要不良反應(yīng)為脂肪瀉及脂溶性維生素的缺乏，使用時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充相應(yīng)維生素。

(2)非胰島素類降糖藥物：ADA指南指出，超重/肥胖的T2DM患者選擇治療藥物時(shí)應(yīng)考慮藥物對(duì)體重的影響。GLP-1RA和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)是有一定減重效應(yīng)的降糖藥物，聯(lián)合使用二甲雙胍、GLP-1RA和SGLT2i的方案，較其它聯(lián)合治療方案的減重效果更佳。

已有研究證實(shí)GLP-1RA及其聯(lián)合方案可有效降低體重?；诎参縿?duì)照的Meta分析顯示，艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、司美格魯肽周制劑均能使肥胖T2DM患者實(shí)現(xiàn)不同程度的體重下降[21]。Sustain China研究顯示，在超重/肥胖的中國(guó)T2DM患者中應(yīng)用司美格魯肽1.0 mg/周可使HbA1c降低1.8%，體重下降4.2 kg，因此可作為改善體重的輔助方法[22]。GLP-1RA聯(lián)合二甲雙胍和SGLT2i相較其他降糖藥物的聯(lián)合治療，體重減輕最多，低血糖發(fā)生數(shù)次最少，心腦血管疾病和全因死亡發(fā)生率最低，有利于糖尿病緩解，顯示出較好的應(yīng)用前景[23]。

(3)短期胰島素：翁建平教授研究顯示，對(duì)于嚴(yán)重高糖狀態(tài)的新診斷糖尿病患者(HbA1c≥10%，F(xiàn)PG≥11.1 mmol/L)，短期(2周)胰島素強(qiáng)化治療有助于T2DM實(shí)現(xiàn)緩解[5]。此后多項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)表，對(duì)7項(xiàng)類似研究進(jìn)行Meta分析顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療可改善新診斷T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗，66.2%的患者糖尿病緩解。目前尚未見在超重/肥胖的T2DM患者中應(yīng)用強(qiáng)化生活方式干預(yù)與短期胰島素強(qiáng)化治療以緩解T2DM療效的比較研究，但有研究顯示緩解的糖尿病患者基線BMI較未緩解患者高[24]。因此，對(duì)于超重/肥胖T2DM患者，如在診斷初期存在嚴(yán)重高血糖，即HbA1c≥10%、FPG≥11.1 mmol/L，并伴有明顯高血糖癥狀或出現(xiàn)酮癥酸中毒，推薦短期給予胰島素治療。

3.代謝手術(shù)

ADA指南推薦，對(duì)于BMI≥35 kg/m2的T2DM患者(亞裔≥32.5 kg/m2)，如非手術(shù)治療措施不能顯著改善體重和代謝紊亂，可考慮采用代謝手術(shù)以緩解T2DM。

代謝手術(shù)方法包括多種，目前最常用的包括袖狀胃切除(LSG)及腔鏡Rouxen-Y胃旁路術(shù)(LRYGB)。相比生活方式干預(yù)，聯(lián)合藥物治療減重不理想的T2DM合并肥胖患者，手術(shù)干預(yù)結(jié)合藥物治療的患者能夠在3年內(nèi)實(shí)現(xiàn)HbA1c≤6%。其中行LRYGB的患者HbA1c緩解率可達(dá)38%，行LSG的患者緩解率可達(dá)24%，而單純藥物療法緩解率僅為5%[9]。對(duì)代謝手術(shù)的長(zhǎng)期影響進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后T2DM的緩解率為72.3%，15年后仍有30.4%，而對(duì)照組緩解率為16.4%和6.5%，這提示代謝手術(shù)與常規(guī)治療相比，糖尿病緩解率更高[25]。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)對(duì)糖尿病并發(fā)癥和患者的心腦血管疾病也有一定的預(yù)防作用。瑞典肥胖受試者研究(SOS)經(jīng)過平均19年的隨訪，發(fā)現(xiàn)通過代謝手術(shù)帶來的體重減輕可使糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降[26]。

基于此，ADA指南給出最為積極的基于BMI分層的超重/肥胖T2DM患者的減重推薦為：非亞裔人群BMI≥30.0 kg/m2或亞裔人群BMI≥27.5 kg/m2,如其他治療無法達(dá)到減重5%的目標(biāo)，則可考慮采用減重手術(shù)治療。推薦減重手術(shù)治療最佳年齡為16～65歲、BMI≥37 kg/m2的患者。由于肥胖患者手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，推薦術(shù)前采用生活方式干預(yù)與藥物聯(lián)合治療達(dá)到10%的減重目標(biāo)后再手術(shù)治療，以提高手術(shù)安全性。見表1。

表1 超重/肥胖T2DM患者減重治療方式的選擇

四、結(jié)語

聯(lián)合使用生活方式干預(yù)、藥物及手術(shù)等多種治療策略，可使相當(dāng)一部分病程短的T2DM患者獲得緩解，一段時(shí)間內(nèi)無需使用降糖藥物。該策略不僅能提升患者健康生活方式的依從性，更能有效減輕患者心理負(fù)擔(dān)、提升生活質(zhì)量。糖尿病緩解狀態(tài)的持續(xù)維持可延緩疾病進(jìn)展，降低慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，終生獲益。當(dāng)然，《糖尿病緩解專家共識(shí)》仍有諸多亟待解決的問題：(1)以不同HbA1c切點(diǎn)(6.5%和6.0%)定義糖尿病緩解，對(duì)于T2DM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值；(2)不同治療策略獲得的糖尿病緩解持續(xù)的時(shí)間是否存在差異；(3)糖尿病緩解期除糖代謝外，脂肪、肝臟等其他組織器官代謝的變化特點(diǎn)仍需研究；(4)促進(jìn)糖尿病緩解狀態(tài)長(zhǎng)期維持的精細(xì)化管理策略尚待探索。