董益，趙金榮，陳陸霞

(天津市眼科醫(yī)院眼表與角膜病科，天津市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點實驗室，天津市眼科研究所，天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院，天津 300020)

干眼為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質(zhì)、量及動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和/或視功能障礙，是眼科門診的常見病征之一[1]。研究[2]表明：我國2010年5～89歲人群的干眼發(fā)病率是31.40%，相當(dāng)于大約有4億人患有干眼。由于干眼患者眾多以及這種疾病在經(jīng)濟上和生活質(zhì)量方面對患者的影響，世界科研工作者和臨床醫(yī)生在這一領(lǐng)域做了大量的研究[2-3]。本研究從文獻計量學(xué)的角度，探究近5年世界干眼研究的文獻分布特征，并分析這一領(lǐng)域的研究趨勢及研究熱點，旨在為國內(nèi)該領(lǐng)域相關(guān)的研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

在Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中的科學(xué)引文索引擴展數(shù)據(jù)庫(Science Citation Index Expanded)進行檢索，以“干眼”(dry eye)為檢索詞。很多研究建議文獻計量學(xué)研究使用“標題/摘要”進行檢索[4-5]，可以獲得最高得檢索準確性，而且不會降低太多的敏感性，所以我們的研究以“標題/摘要”為檢索字段。檢索時間為2021年4月4日。以便了解干眼領(lǐng)域最新的研究趨勢和熱點，我們將文獻的發(fā)表時間限定為2016—2020年。為了體現(xiàn)研究的實際情況，此次分析納入論著及綜述類型的文獻，其他類型的文獻例如會議摘要、社論材料、信函等，都被排除[6]，以保證納入的文獻是真正與干眼相關(guān)的研究，避免不相關(guān)研究的干擾，從而保證分析結(jié)果的準確性。

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer v.1.6.16，進行系統(tǒng)分析。VOSviewer (http://www.vosviewer.com)是一款用于分析和可視化的文獻分析軟件，具有可視化某領(lǐng)域的研究熱點和趨勢的特點，并且可以從不同維度呈現(xiàn)，包括國家/地區(qū)、機構(gòu)、雜志、作者、關(guān)鍵詞共現(xiàn)等[7]。圖中的節(jié)點越大表示發(fā)表的文章越多；節(jié)點之間線條的寬度越粗和節(jié)點之間的距離越近表示關(guān)聯(lián)的強度越強。不同的顏色代表不同的聚類。另外，用CiteSpace IV (http://cluster.cis.drexel.edu/～cchen/citespace/)來捕獲爆發(fā)的關(guān)鍵詞，探索熱點的興起和沒落時間[8]。

2 結(jié)果

2.1 年文獻發(fā)表情況

檢索Web of Science核心數(shù)據(jù)庫，1952年發(fā)表了第1篇關(guān)于干眼的文獻，以后每年發(fā)表的文獻逐年增加，到2020年時，年發(fā)表文獻達到659篇。累計發(fā)表文獻5 973篇，而2016—2020年累計收錄“干眼”相關(guān)研究文獻2 567篇，占全部發(fā)表文獻的42.98%。如圖1所示，年文獻基本呈線性增長，而2020年，比2019年發(fā)表的文獻多117篇，增長速度有所增加。

圖1 2016—2020年干眼文獻的年增長情況及文獻占比Figure 1 Annual growth and proportion of dry eye literature from 2016 to 2020

2.2 國家/地區(qū)分布特點

根據(jù)檢索發(fā)現(xiàn)，2 537篇文獻來自87個國家/地區(qū)，其中文獻發(fā)表超過5篇的國家有47個。圖2呈現(xiàn)了各個國家/地區(qū)的合作關(guān)系，以及自身所占的權(quán)重。發(fā)表最多的10個國家在表1中列出，其中美國、中國、日本是發(fā)表最多的3個國家，其文獻總量超過所有發(fā)表文獻總量的一半。英國的文獻占比是5.57%，但是其引用占比卻是7.38%，說明英國發(fā)表的文獻的引用率比較高。

表1 發(fā)表干眼文獻最多的10個國家Table 1 Top 10 most productive countries in dry eye research

圖2 國家/地區(qū)可視化網(wǎng)絡(luò)分析Figure 2 Network visualization analysis of countries/districts

2.3 研究機構(gòu)的分布特點

通過分析發(fā)現(xiàn)：發(fā)表文獻超過5篇的機構(gòu)有2 873個。圖3呈現(xiàn)了發(fā)表量超過20的40個機構(gòu)的合作情況，以及自身發(fā)表文獻所占的權(quán)重。表2列出了發(fā)表文獻量前10的機構(gòu)。日本的慶應(yīng)義塾大學(xué)發(fā)表了111篇文獻，占總發(fā)表文獻10.54%。慶應(yīng)義塾大學(xué)、貝勒醫(yī)學(xué)院、韓國加圖立大學(xué)、約翰霍浦金斯大學(xué)、奧克蘭大學(xué)和阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的引用量占比要超過文獻量占比，說明這些機構(gòu)的研究有很高的引用率。

表2 發(fā)表干眼文獻最多的10個機構(gòu)Table 2 Top 10 productive organizations in dry eye research

圖3 研究機構(gòu)可視化網(wǎng)絡(luò)分析Figure 3 Network visualization analysis of main research organizations

2.4 作者發(fā)表文獻情況以及作者引文情況分析

如表3所示，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Kazuo Tsubota教授在這一領(lǐng)域發(fā)表了最多的文獻，但其引用率排名第10位。美國淚液實驗室的Lemp在這個領(lǐng)域發(fā)表的文獻被引用的次數(shù)最多，達到了1 005次。另外，牛津大學(xué)Anthony J.Bron教授發(fā)表文獻引用次數(shù)排名第2。美國貝勒醫(yī)學(xué)院的Pflugfelder教授的文獻引用率位居第3位。圖4顯示了作者之間的合作關(guān)系和各自在這一領(lǐng)域所占的權(quán)重。從圖中可以看出Lemp教授和Pflugfelder教授之間有很好的合作。

圖4 干眼領(lǐng)域被引作者可視化網(wǎng)絡(luò)分析Figure 4 Network visualization analysis of cited authors in dry eye research

表3 干眼領(lǐng)域發(fā)表文獻量前10的作者以及被引用量前10的作者Table 3 Top 10 productive authors and co-cited authors in dry eye research

2.5 干眼領(lǐng)域文獻出版雜志的特點

如表4所示，近5年來，發(fā)表干眼文獻最多雜志是Ocular Surface，達到了143篇，并且其引文占比大大超過文獻占比。說明該雜志發(fā)表的文章具有非常高的引用率，該雜志在干眼領(lǐng)域具有很高的影響力。位居第2位的Cornea雜志其引用占比少于文獻量的占比。

表4 干眼領(lǐng)域的十大雜志.Table 4 Top 10 main source journals in dry eye research

2.6 引用次數(shù)前10的文獻

從表5可以看出，Ocular Surface發(fā)表的TFOS Dry Eye Workshop II關(guān)于干眼定義、分類、流行病學(xué)、診斷、病理生理、管理、治療、疼痛和感覺方面的報告得到廣泛的引用。另外就是Kazuo Tsubota教授關(guān)于亞洲干眼診斷和治療的報告和Kimberly F.Farrand教授關(guān)于美國18歲及以上人群診斷干眼的流行病學(xué)研究分別得到184和124次引用。最后，Christophe Baudouin教授關(guān)于瞼板腺功能障礙惡性循環(huán)的研究得到151次引用。

表5 干眼領(lǐng)域引用次數(shù)前10的文獻Table 5 Top 10 cited references in dry eye research

2.7 關(guān)鍵詞聚類分析、共現(xiàn)性分析及趨勢性分析

將所有文獻的標題和摘要中最常出現(xiàn)的關(guān)鍵詞進行聚類分析并將其可視化(出現(xiàn)頻次至少為20次)，得到6個聚類(紅色、綠色、藍色、黃色、紫色、青色)，這6大類代表干眼研究的熱點(圖5)。由表6可以看出，聚類1是紅色部分，代表干眼的發(fā)病機制和病理生理，其中眼表炎癥出現(xiàn)的頻次較高。聚類2是綠色部分，代表干眼的定義和分類相關(guān)的研究，其中淚膜和瞼板腺出現(xiàn)的頻次較高。聚類3是藍色部分，代表干眼相關(guān)的流行病學(xué)研究和一些相關(guān)因素的分析，其中流行病學(xué)和癥狀出現(xiàn)的頻次較高。聚類4是黃色部分，代表干眼相關(guān)治療的研究，其中效果和管理出現(xiàn)的頻次較高。聚類5是紫色部分，代表繼發(fā)性干眼的相關(guān)研究，其中角膜屈光手術(shù)和敏感性出現(xiàn)頻次較高。聚類6是青色部分，代表干眼診斷方面的研究，其中診斷和角膜出現(xiàn)的頻次較高。出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞也就代表這一聚類中相關(guān)的研究較多。圖6中顯示了關(guān)鍵詞爆發(fā)性分析的結(jié)果，眼痛、瑞巴派特、小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)(small incision lenticule extraction，SMILE)手術(shù)和淚液動力學(xué)是最新的研究熱點。

圖5 干眼領(lǐng)域的聚類分析及共現(xiàn)性分析Figure 5 Co-occurrence analysis and cluster analysis of keywords in dry eye research

圖6 關(guān)鍵詞的爆發(fā)性分析Figure 6 Keywords bursts analysis

3 討論

本文對近5年來全球干眼領(lǐng)域的科學(xué)文獻進行了全面分析。干眼領(lǐng)域近5年發(fā)表的文獻逐年增長，且2020年的增長量明顯增加。近5年發(fā)表的文獻總量占全部發(fā)表文獻的42.98%，可見近5年干眼的研究在整個領(lǐng)域研究中有很大的比重。因此，分析近5年干眼的研究現(xiàn)狀，熱點和趨勢具有重要的意義。

通過分析發(fā)現(xiàn)，美國在干眼方面發(fā)表了最多的文獻，大約占總發(fā)表量的1/3。緊隨其后的是亞洲三國，分別是中國、日本、韓國，其總量也約占1/3。后面基本是歐洲諸國，其中有意思的是，英國發(fā)表文獻量排名第8，是發(fā)表量前10的國家中唯一引用占比超過文獻占比的國家，說明英國發(fā)表的文獻獲得更多的引用。這樣的分布特點可能歸因于各國科學(xué)體系的發(fā)展和研究人員的數(shù)量，或是由于干眼在這些國家具有很高的流行率[9]。中國在干眼領(lǐng)域近5年發(fā)表的文獻量僅次于美國，累計達到400篇。由圖2可以看出，中國的干眼研究占有很大的權(quán)重，并且與美國和韓國有著密切的合作。

在研究機構(gòu)分布特點分析中，我們發(fā)現(xiàn)日本的慶應(yīng)義塾大學(xué)、美國的哈佛醫(yī)學(xué)院和新加坡國家眼科中心是發(fā)表前3的研究機構(gòu)，但是3大機構(gòu)之間的合作卻不多。雖然中國發(fā)表的文獻排名第2，但是發(fā)表量排名前10的機構(gòu)中沒有一家中國的研究機構(gòu)。這說明我國的干眼研究力量比較分散。就作者發(fā)表量來說，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Kazuo Tsubota教授發(fā)表的文獻最多，但其被引用量卻不是最高的。美國淚液實驗室的MA Lemp教授被引用的次數(shù)是最多的。2位教授在干眼研究鄰域具有很重要的地位。就出版物來說，Ocular Surface出版干眼的文章最多。Ocular Surface是眼科領(lǐng)域頂尖的雜志，根據(jù)2020年的期刊引文報告，它的影響因子達到12.34。干眼研究的熱度可見一斑。從被引用排名前10的文章可以看出TFOS Dry Eye Workshop II在2017年發(fā)表的干眼系列文章，在干眼領(lǐng)域是指南性的文獻，受到廣泛的引用。

關(guān)鍵詞聚類分析發(fā)現(xiàn)干眼研究分為6大類，分別是致病機制和病理生理、定義和分類、流行病學(xué)研究、治療、繼發(fā)性干眼和診斷。關(guān)鍵詞共現(xiàn)性分析發(fā)現(xiàn)除去一些無特殊意義的關(guān)鍵詞比如“dry eye”“disease”等，“瞼板腺功能障礙(399)”“淚膜(270)”“炎癥(243)”這3個關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次最高。隨著研究的深入，人們越來越認識到瞼板腺功能障礙和炎癥在干眼的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[10-11]。現(xiàn)今，針對瞼板腺功能障礙的物理治療(如熱敷熏蒸、瞼板腺按摩、強脈沖光治療和熱脈動治療)以及抗炎藥物在臨床應(yīng)用越來越廣泛[1]。

關(guān)鍵詞爆發(fā)性分析反應(yīng)了熱點的興起和沒落時間。通過分析發(fā)現(xiàn)，從2018年開始，出現(xiàn)4個研究熱點，分別是眼痛、瑞巴派特、SMILE手術(shù)和淚液動力學(xué)。自TFOS DEWS II發(fā)布干眼疼痛和敏感性報告以來，神經(jīng)性角膜痛受到廣泛的關(guān)注[12]。疼痛是干眼的常見癥狀之一。在干眼中，淚液分泌減少導(dǎo)致炎癥和角膜周圍神經(jīng)損傷。炎癥引起多模態(tài)和機械痛覺感受器神經(jīng)末梢的敏感化和冷熱感受器活動的異常增加，這些共同引起眼干和疼痛。長期的炎癥和神經(jīng)損傷改變了三叉神經(jīng)節(jié)和腦干神經(jīng)元和細胞體上離子通道和受體的基因表達，也改變了它們的興奮性、連通性和脈沖放電特性。感覺通路的分子，結(jié)構(gòu)和功能持續(xù)障礙最終導(dǎo)致眼表的痛感和神經(jīng)性疼痛[12]。由于其特殊的病理生理特點，這種疼痛經(jīng)常不能隨著干眼其他癥狀的改善而得到緩解[13]。因此，針對神經(jīng)性角膜痛，很多研究試圖開發(fā)新的治療藥物，比如去甲替林[14]、加巴噴丁[15]、TRPM8激動劑[16]等。目前，尚未發(fā)現(xiàn)中國在相關(guān)藥物開發(fā)方面的報道。

瑞巴派特(rebamipide)是日本研制的一種細胞保護劑，已成功用于治療胃病30年。最初發(fā)現(xiàn)該藥物的作用包括誘導(dǎo)前列腺素和消除氧自由基。最近的研究發(fā)現(xiàn)了這種藥物的新治療靶點，可以作為一種促黏蛋白分泌劑治療移植物抗宿主病相關(guān)干眼[17]和干燥綜合征相關(guān)的干眼[18]。

干眼是屈光手術(shù)術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。SMILE是一種無皮瓣手術(shù)，角膜切口較小，角膜神經(jīng)被切斷的較少，理論上不容易發(fā)生干眼。SMILE和飛秒激光輔助原位角膜磨細術(shù)(femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis，F(xiàn)S-LASIK)都會導(dǎo)致干眼參數(shù)的短暫惡化，但SMILE對眼表參數(shù)的負面影響更少，并允許更早的恢復(fù)。與FS-LASIK相比，SMILE手術(shù)治療的眼睛可能較少的角膜神經(jīng)損傷和更好的角膜敏感性[19]。當(dāng)然，還有很多其他類型屈光手術(shù)術(shù)后干眼的，但是SMILE術(shù)后干眼的相關(guān)研究處在較為前沿的位置[20]。

淚液動力學(xué)異常是干眼常見致病因素之一，很多研究嘗試將其作為診斷干眼的方法[21-22]。超高分辨率光學(xué)相干斷層掃描可以自動評估淚膜，從而實現(xiàn)干眼診斷，分型以及嚴重程度的評估[23]?；跍I膜動力學(xué)，以淚膜為導(dǎo)向的干眼診斷和為淚膜為導(dǎo)向的干眼治療越來越成為亞洲國家管理干眼的主流[24]。

綜上所述，本研究通過對國際干眼領(lǐng)域近5年的文獻進行文獻計量學(xué)分析，可視化呈現(xiàn)了最近這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點及前沿。干眼研究的前沿主題是眼痛、瑞巴派特、SMILE手術(shù)和淚液動力學(xué)。本研究的局限性主要表現(xiàn)在未納入所有的文獻，我們限定檢索字段是標題和摘要，并且要求納入的文獻是論著或者是摘要，這就意味喪失了一定的敏感性，但是總體喪失的敏感性不大[5-6]。另外，由于數(shù)據(jù)庫的限制，很多中文的研究無法納入分析，可能導(dǎo)致我國的科研工作被低估。

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